Yetersiz Yapıma Bağlı Anemiler

GENEL SINIFLANDIRMA

Yetersiz yapıma bağlı anemiler, eritrosit üretiminin azaldığı (hipoproliferatif) durumlardır. Retikülosit sayısı düşüktür (düşük retikülosit indeksi), bu da kemik iliğinin yetersiz yanıtını yansıtır. Temel olarak iki gruba ayrılır:

• Saf eritroid seri tutulumu (pure red cell aplasia): Sadece eritroid seri baskılanır, diğer seriler normaldir.
• Pansitopeni ile giden (kemik iliği yetmezlikleri): Üç serinin de (eritrosit, lökosit, trombosit) tutulduğu durumlar.

Ayrıca konjenital ve edinsel ayrımı yapılır.

A. KONJENİTAL SAF ERİTROİD APLAZİ: DIAMOND-BLACKFAN ANEMİSİ (DBA)

Tanım ve Patogenez

• Konjenital hipoplastik anemidir; ribozomal protein gen mutasyonlarına bağlı bir ribozomopatidir.
• En sık mutasyon RPS19 genindedir (vakaların yaklaşık %25’i). Diğerleri: RPL5, RPL11, RPS26 vb.
• Kalıtım çoğunlukla otozomal dominant; bir kısmı sporadik (de novo).
• Eritroid progenitörlerin apoptozu artmıştır.

Klinik

• Anemi genellikle ilk 2-6 ay içinde, %90’ı 1 yaşından önce belirti verir.
• Solukluk, beslenme güçlüğü, kalp yetmezliği bulguları.
• Konjenital anomaliler (~%50):
• Kraniyofasiyal: Cathie yüzü (snub nose, geniş aralıklı gözler, kalın üst dudak)
• Yukarı ekstremite/el: triphalangeal başparmak, en karakteristik anomali
• Boy kısalığı
• Renal, kardiyak (VSD, ASD) anomaliler
• Boyun anomalileri (Klippel-Feil benzeri)
• Malignite riski artmıştır: AML, MDS, osteosarkom.

Laboratuvar

• Makrositik anemi (ya da yaşa göre normositik), düşük retikülosit.
• Kemik iliğinde eritroid öncüllerde belirgin azalma, diğer seriler normal.
• Eritrosit adenozin deaminaz (eADA) artışı — tanısal destekleyici.
• HbF artışı ve fetal eritrosit özellikleri (i antijeni).
• Trombositoz veya nötropeni eşlik edebilir.

Tedavi

• Kortikosteroid ilk basamak (çoğu hasta yanıt verir).
• Steroide yanıtsızlarda kronik eritrosit transfüzyonu + demir şelasyonu.
• Küratif tek tedavi: hematopoetik kök hücre nakli (HKHN).
• Bir kısım hastada spontan remisyon görülebilir.

B. EDİNSEL SAF ERİTROİD APLAZİLER

1. Çocukluğun Geçici Eritroblastopenisi (TEC – Transient Erythroblastopenia of Childhood)

• En sık edinsel saf eritroid aplazi; daha önce sağlıklı çocukta görülür.
• Tipik yaş 1-4 yaş (DBA’dan ayırt edici; DBA <1 yaş).
• Sıklıkla viral enfeksiyon sonrası geçici eritroid baskılanma.
• Laboratuvar:
• Normositik anemi (DBA’da makrositik).
• Normal HbF, normal eADA (DBA’dan ayrım için kritik).
• Düşük retikülosit (toparlanma döneminde yükselir).
• Tedavi: Genellikle kendini sınırlar, 1-2 ayda düzelir. Ağır anemide transfüzyon. Steroide gerek yoktur.

DBA vs TEC ayrımı :

• Yaş: DBA <1 yaş / TEC >1 yaş
• MCV: DBA makrositik / TEC normositik
• HbF: DBA yüksek / TEC normal
• eADA: DBA yüksek / TEC normal
• Anomali: DBA’da var / TEC’te yok

2. Parvovirüs B19’a Bağlı Aplastik Kriz

• Parvovirüs B19 eritroid progenitörleri (P antijeni reseptörü) enfekte eder.
• Sağlıklı çocukta geçici, klinik önemsiz.
• Kronik hemolitik anemisi olanlarda (orak hücre, herediter sferositoz, talasemi) ani ve ciddi aplastik kriz yapar.
• İmmün yetmezlikli hastalarda kronik PRCA.
• Retikülositopeni belirgin. Tedavi: transfüzyon; immün yetmezlikte IVIG.

3. İlaç/Toksin ve Enfeksiyon İlişkili PRCA

• Bazı ilaçlar, kronik enfeksiyonlar, timoma (erişkin), otoimmün hastalıklar eritroid aplaziye yol açabilir.

C. KONJENİTAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ (PANSİTOPENİ)

1. Fanconi Anemisi (FA)

• En sık konjenital pansitopeni / kemik iliği yetmezliği nedeni.
• DNA tamir/onarım defekti; kromozomal kırılganlık sendromu.
• Kalıtım çoğunlukla otozomal resesif (FANCA en sık); bir alt grup X’e bağlı.
• Klinik:
• Sitopeniler genellikle 5-10 yaş arası ortaya çıkar (önce trombositopeni, sonra pansitopeni).
• Konjenital anomaliler:
• Hiperpigmentasyon, café-au-lait lekeleri
• Başparmak/radius anomalileri (hipoplastik/aplastik başparmak)
• Boy kısalığı, mikrosefali
• Renal anomaliler (at nalı böbrek)
• Gonadal anomaliler, hipogonadizm
• Malignite riski yüksek: AML, MDS ve solid tümörler (özellikle baş-boyun skuamöz hücreli ca).
• Tanı: Kromozom kırılganlık testi — DEB (diepoksibütan) veya MMC (mitomisin C) ile artmış kromozom kırılması (altın standart).
• Tedavi: Androjenler (oksimetolon), destek transfüzyon; küratif HKHN(radyasyon/kemoterapiye aşırı duyarlı oldukları için doz azaltılır).

Diğer Kalıtsal Yetmezlik Sendromları

• Shwachman-Diamond sendromu: Kemik iliği yetmezliği (özellikle nötropeni) + ekzokrin pankreas yetmezliği + iskelet anomalileri. SBDS gen mutasyonu.
• Diskeratozis konjenita: Telomer kısalması; mukokütanöz triad (anormal cilt pigmentasyonu, nail distrofisi, oral lökoplaki) + kemik iliği yetmezliği.
• Amegakaryositik trombositopeni (CAMT): İzole trombositopeni ile başlayıp pansitopeniye ilerleyebilir.
• TAR sendromu: Trombositopeni + radius yokluğu (başparmak korunur — FA’dan ayırıcı).

D. EDİNSEL APLASTİK ANEMİ

Tanım

• Periferik pansitopeni + hiposelüler (yağlı) kemik iliği; displazi/fibrozis/infiltrasyon yoktur.
• Patogenez: çoğunlukla immün aracılı (T-hücre) hematopoetik kök hücre hasarı.

Etiyoloji

• İdiyopatik (en sık).
• İlaçlar/kimyasallar: kloramfenikol, NSAİD, antiepileptikler, benzen, sülfonamidler.
• Enfeksiyonlar: viral hepatit (seronegatif, en sık ilişkili), EBV, parvovirüs.
• Radyasyon.
• Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) ile ilişki.

Şiddet Sınıflaması (Camitta kriterleri)

Ağır aplastik anemi (en az 2 kriter):

• Nötrofil <500/µL
• Trombosit <20.000/µL
• Retikülosit (düzeltilmiş) <%1 veya mutlak retikülosit düşük

Çok ağır: Nötrofil <200/µL.

Klinik

• Anemiye bağlı solukluk-halsizlik, trombositopeniye bağlı kanama/peteşi, nötropeniye bağlı enfeksiyon.
• Lenfadenopati / hepatosplenomegali yoktur (varsa lösemi/infiltrasyon düşün).

Laboratuvar

• Pansitopeni, düşük retikülosit.
• Kemik iliği biyopsisi: belirgin hiposelülerite.
• Ayırıcı tanı için: kromozom kırılganlık testi (FA dışlamak), PNH klonu (akım sitometri), viral seroloji.

Tedavi

• HLA-uygun kardeş donörü varsa → HKHN (ilk seçenek, özellikle genç hastada).
• Donör yoksa → immünsupresif tedavi (IST): ATG (antitimosit globulin) + siklosporin ± eltrombopag.
• Destek tedavi: transfüzyon (mümkünse ışınlanmış, lökositi azaltılmış; aile üyesi donörlerden kaçın), enfeksiyon profilaksisi.

KONJENİTAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ İLE İLİŞKİLENDİRİLEN BADİR SENDROMLAR

Seckel sendromu: Otozomal resesif, ileri derecede intrauterin ve postnatal büyüme geriliği, mikrosefali (orantısız küçük kafa), “kuş yüzü” görünümü (belirgin burun, mikrognati), zihinsel gerilik ile karakterize. Bazı vakalarda pansitopeni / aplastik anemi ve hatta lösemi/MDSgelişebildiği için kemik iliği yetmezliği sendromları ayırıcı tanısında geçer. Ana tablo primordial cüceliktir.

Dubowitz sendromu: Otozomal resesif; büyüme geriliği, mikrosefali, karakteristik yüz (eğimli alın, ptozis, geniş-yassı burun kökü), egzama benzeri cilt bulguları, hafif zihinsel gerilik. Kemik iliği yetmezliği, aplastik anemi ve malignite (özellikle hematolojik) riskinde artış bildirildiği için yine bu grupla ilişkilendirilir.

Down sendromu (Trizomi 21): Geçici miyeloproliferatif hastalık (TAM/TMD), artmış lösemi riski (AML-M7, ALL) ve geçici sitopeniler. Yenidoğanda dikkat çeker.

Noonan sendromu: Juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) benzeri tablo ve miyeloproliferatif bozukluklarla ilişkili.

Schimke immüno-osseöz displazi: Spondiloepifizer displazi, böbrek yetmezliği (FSGS), T-hücre immün yetmezliği ve sitopeniler.

Pearson sendromu: Mitokondriyal (mtDNA delesyonu); sideroblastik anemi, pansitopeni, ekzokrin pankreas yetmezliği. Sıklıkla sideroblastik anemi başlığında da geçer.

Reticular dysgenesis: Ağır kombine immün yetmezlik + agranülositoz + sağırlık; en ağır SCID formu.

Familial/konjenital amegakaryositik trombositopeni (CAMT) ve TAR — daha çok trombosit serisiyle başlayıp pansitopeniye ilerleyebildikleri için bu grupla bağlantılıdır (önceki notta da geçmişti).

WT (Wilms) / çeşitli telomeropati spektrumları ve GATA2 eksikliği (MonoMAC) — kemik iliği yetmezliği/MDS predispozisyonu yapan diğer tablolardır.