Generalize Nöbetler ve İlişkili Sendromlar

ILAE 2017 Sınıflandırması — Generalize Nöbet Tipleri

Motor nöbetler

• Tonik-klonik (GTC): Tonik faz → klonik faz. En klasik "grand mal". Postiktal dönem uzun.

• Tonik: Uzamış kas kasılması, kısa. Uyanıklığı bozar. Sıklıkla Lennox-Gastaut'ta

• Klonik: Ritmik sıçramalar, bilateral. Tonik bileşen yoktur.

• Miyoklonik: Ani, kısa (<100 ms) kas sıçramaları. JME'nin tipik nöbetidir.

• Miyoklonik-tonik-klonik: Miyoklonik seri → GTC. JME'de görülür.

• Atonik ("drop attack"): Ani tonus kaybı → düşme. LGS'de sık. Kask gerektirir.

• Epileptik spazm: Ani fleksiyon/ekstansiyon, 1–2 sn, seri halinde. İnfantil spazm = West sendromu prototipi.

• Miyoklonik-atonik: Miyoklonik seri → atonik düşme. Doose sendromu (MAE).

Non-motor nöbetler (Absans)

• Tipik absans: Ani bilinç kaybı, 5–30 sn, günde onlarca kez olabilir. EEG: 3 Hz generalize diken-dalga. Okul çağı kızlarda sık. Hiperventilasyon ile provoke edilir.

• Atipik absans: Başlangıç/bitiş daha yavaş. EEG: <3 Hz (genellikle 1.5–2.5 Hz) yavaş diken-dalga. LGS bağlamında görülür, bilişsel bozukluk eşlik eder.

• Miyoklonik absans: Absansa ritmik miyoklonik sıçramalar eşlik eder (üst ekstremite). EEG: 3 Hz. Erkeklerde sık, ilaç direnci yüksek.

• Göz kapağı miyoklonisi ile absans (Jeavons sendromu): Kapanma ile tetiklenen göz kapağı miyoklonisi + kısa absans. Işığa hassas.

Generalize Nöbetlerle İlişkili Epileptik Sendromlar

West Sendromu (ilk 1 yıl)

• Üçlü: İnfantil spazm + hipsaritmi (EEG) + gelişimsel duraklama/gerileme

• Başlangıç yaşı: 3–12 ay (pik 4–8 ay)

• Spazm tipi: Fleksör > ekstansör > mikst; seri halinde, sabah uyanışında artış

• Etiyoloji: Yapısal (%60–70) → TSC (Tuberoskleroz kompleksi) (en sık tek etiyoloji), hipoksik-iskemik, malformasyon, metabolik; Genetik; İdiyopatik (%10–15)

• EEG: Hipsaritmi — kaotik, yüksek voltajlı, asenkron diken ve yavaş dalga karmaşası

• Tedavi: ACTH veya vigabatrin (TSC → vigabatrin 1. tercih, diğer yapısal etiyolojilerde ACTH üstün), prednizon

• Prognoz: Kötü; %50+ LGS'ye dönüşüm. İdiyopatik grupta nispeten iyi.

Lennox-Gastaut Sendromu (LGS) (1–8 yaş)

• Üçlü: Multipl nöbet tipleri (tonik, atonik, atipik absans) + yavaş diken-dalga EEG + bilişsel bozukluk

• EEG: Yavaş (<2.5 Hz) generalize diken-dalga; uykuda GPFA (yüksek frekanslı ritmik aktivite)

• Drop attack: Atonik/tonik nöbetlerden → en tehlikeli, kask zorunludur

• Etiyoloji: %20–30 West dönüşümü; hipoksik-iskemik, malformasyon, metabolik, enfeksiyöz (ensefalit)

• Tedavi: Valproat + lamotrijin /topiramat /rufinamid /klobazam /felbamat /kannabidiol. Corpus callosotomi → drop attack için

• Prognoz: Çok kötü. Yüksek ilaç direnci, progressif kognitif bozukluk.

Dravet Sendromu (ilk 1 yıl)

• Gen: SCN1A (sodyum kanalı Nav1.1) — %80 de novo mutasyon

• Başlangıç: 5–8. ay, ateşle tetiklenen uzun (>30 dk) hemikonvülzif nöbet

• İlerleyen süreçte: Miyoklonik, absans, fokal, GTC nöbetler; ateşsiz nöbetler başlar; gelişimsel gerileme

• Tetikleyiciler: Ateş, sıcak banyo, aşı (ateş nedeniyle — aşıyı geciktirme endikasyonu yoktur!), parlak ışık

• Tedavi: Valproat + klobazam → stiripentol ekle → kannabidiol

• SUDEP riski: Tüm epilepsiler içinde en yüksek

Jüvenil Miyoklonik Epilepsi (JME)

• Başlangıç: 12–18 yaş (puberte çevresi)

• Nöbet triadı: Sabah miyoklonus (el düşürme, kahvaltıda tabak kırma) + GTC + absans

• EEG: 4–6 Hz hızlı (polispike) diken-dalga; uyku yoksunluğu + sabah uyandıktan kısa sonra tetiklenir

• Tetikleyiciler: Uyku yoksunluğu, alkol, stres, ışık (fotosensitif %30)

• Tedavi: Valproat (altın standart), levetirasetam, topiramat. Lamotrijin: absans varsa miyoklonus kötüleşebilir.

• Prognoz: İyi — nöbetler ilaçla kolayca kontrol edilir; ancak ilaç kesilirse %90 nüks → yaşam boyu tedavi gerekebilir

Çocukluk Çağı Absans Epilepsisi (CAE)

• Yaş: 4–10 (pik 5–7), kız ağırlıklı

• EEG: 3 Hz generalize diken-dalga; hiperventilasyonla provokasyon tanısaldır

• Nöbet sıklığı: Günde onlarca — öğretmen fark eder ("dalgınlık", öğrenme güçlüğü görünümü)

• Tedavi: Etosüksimid (1. tercih, sadece absans varsa), valproat (absans + GTC birlikteliğinde)

• Karbamazepin, fenitoin, vigabatrin, gabapentin → absansı artırır!

• Prognoz: %60–70 pubertede spontan remisyon

Jüvenil Absans Epilepsisi (JAE)

• Yaş: 9–13 yaş

• CAE'den farkları: Absanlar daha az sık (günde birkaç kez), GTC nöbetler %80 eşlik eder, remisyon oranı daha düşük (%20–40)

• EEG: 3–4 Hz diken-dalga (CAE'den biraz hızlı)

• Tedavi: Valproat veya lamotrijin; JME ile klinik overlap olabilir

Yenidoğan Dönemi Generalize Epilepsileri

• Benign ailesel neonatal epilepsi (BFNE): KCNQ2/KCNQ3 mutasyonu. İlk 3 günde tonik/klonik nöbetler; 6 haftada spontan düzelme. Prognoz çok iyi.

• Ohtahara sendromu (KCNQ2 ensefalopati) (Erken Epileptik İnfantil Ensefalopati): YD döneminde tonik nöbetler, hipsaritmi benzeri EEG, ağır gelişimsel bozukluk. Fenobarbital ± karbamazepin yanıtlı.

• Piridoksin bağımlı epilepsi (ALDH7A1): YD döneminde dirençli nöbetler → IV piridoksin hem tanı hem tedavidir; verilince nöbet durur ve EEG düzelir. Ömür boyu B6 tedavisi.

• GLUT1 eksikliği: Sabah açken nöbet, ketojenik diyetle dramatik düzelme. BOS/kan glukoz oranı <0.4 tanısaldır.

Miyoklonik Epilepsi Spektrumu

• Miyoklonik-atonik epilepsi (Doose — MAE): 1–5 yaş, erkek ağırlıklı. Miyoklonus + atonik drop attack. EEG: 2–3 Hz diken-dalga. Spontan remisyon olasılığı %50. Ketojenik diyet etkili.

• Progressif miyoklonik epilepsiler (PME): Miyoklonus + nöbet + serebellar ataksi + progressif demans. Başlıca sendromlar: MERRF (mitokondriyal), Unverricht-Lundborg (EPM1/CSTB), Lafora hastalığı (EPM2), Nöronal seroid lipofuksinoz (Batten hastalığı / NCL).

PME'de nöbet ilaçlarına yanıt kısmidir; asıl sorun progressif nörodejenerasyondur. Valproat + levetirasetam + klobazam kombinasyonu kullanılır. Karbamazepin miyoklonus şiddetini artırır.

⚠️ Genetik Generalize Epilepsiler — Gen-Sendrom Eşleştirmeleri

• SCN1A (haploinsufficiency) → Dravet sendromu
• SCN1A (gain-of-function) → GEFS+ (ailesel ateşle tetiklenen epilepsi plus)
• KCNQ2/KCNQ3 → Benign ailesel neonatal epilepsi
• GABRG2 → GEFS+ ailelerinde
• CDKL5 → Erkek YD, miyoklonik + tonik nöbetler, Rett benzeri tablo
• STXBP1 → YD/erken infantil ensefalopati, West sendromuna dönüşüm
• TSC1/TSC2 → Tuberoskleroz → West sendromu → fokal nöbetler

Nöbet Tipine Göre İlaç Seçimi

Absans nöbetleri: Etosüksimid (sadece absans varsa), valproat (absans + GTC birlikteliğinde). 

Karbamazepin, fenitoin, vigabatrin, gabapentin → absansı kötüleştirir!

Miyoklonik nöbetler: Valproat > levetirasetam > klobazam > topiramat. Lamotrijin bazı miyoklonik sendromlarda artışa neden olabilir. 

Karbamazepin ve okskarbazepin kesinlikle kullanılmaz.

Tonik-klonik (GTC): Valproat, lamotrijin, levetirasetam, topiramat. JME'de uyku hijyeni + valproat en güçlü kombinasyon.

Drop attack (tonik/atonik — LGS): Valproat + rufinamid / felbamat / klobazam / kannabidiol. Corpus callosotomi drop attackları %50–80 azaltır. Vagal sinir stimülatörü (VNS) adjuvan tedavi olarak kullanılabilir.

Ketojenik Diyet (KD)

• Yağ : (protein + karbonhidrat) = 4:1 oranı

• Mutlak endikasyon: GLUT1 eksikliği, piruvat dehidrojenaz eksikliği

• Güçlü endikasyon: West sendromu (ACTH sonrası), LGS, Doose (MAE), Dravet, tuberoskleroz

• Kontrendikasyon: Yağ asidi oksidasyon bozuklukları, porfiri, piruvat karboksilaz eksikliği

• Etki mekanizması tam bilinmiyor: Keton cisimleri → GABAerjik etki artışı, glutamaterjik etki azalması, mitokondriyal etki