Çocukluk Çağı Nörodejeneratif Hastalıklar

Çocukluk Çağı Nörodejeneratif Hastalıklar

Nörodejeneratif hastalıklarda klinik değerlendirmenin çekirdeği gerileyiştir — daha önce edinilmiş beceriler kaybolur. Bu, statik ensefalopati ve gelişimsel gecikme ile kökten ayrıştırır. 

Gri cevher tutulumu özellikleri: Erken ve belirgin nöbet, erken demans, görsel bozukluk, retinal tutulum; piramidal bulgular geç gelişir.

Beyaz cevher tutulumu (lökodistrof) özellikleri: Spastisite ve motor bozukluk öne çıkar, nöbet geç dönemde ve daha az belirgindir; periferik sinir tutulumu eşlik edebilir. MRG beyaz cevher sinyali bozuk görünür.

1. Lizozomal Depo Hastalıkları

Lizozom içindeki hidrolazların yokluğu ya da işlevsizliği nedeniyle substrat birikmesiyle oluşur. Substratın kimyasına göre alt gruplara ayrılır.

1a. Sfingolipidozlar

Tay-Sachs Hastalığı (GM2 gangliosidoz, Tip 1)

• Enzim defekti: Hekzosaminidaz A (HEXA geni)
• Biriken madde: GM2 gangliosid → özellikle nöronlarda
• Kalıtım: OR; Aşkenazi Yahudi ve Fransız-Kanada popülasyonunda yüksek sıklık
• Klinik: 3–6 ay arası başlar. Başlangıçta aşırı irkilme yanıtı (startle response) tipik bulgudur. Ardından motor gerileme, hipotoni, körlük. Fundoskopide kiraz kırmızısı nokta (macula'daki nöronal birikime karşı korunan fovea kapillerlerinin görünmesi).
• Gidiş: Erken infantil formda 2–4 yaşta ölüm
• Tanı: Lökosit ya da fibroblastta enzim aktivitesi ölçümü; HEXA mutasyon analizi

Sandhoff Hastalığı (GM2 gangliosidoz, Tip 2)

• Hem hekzosaminidaz A hem B defekti (HEXB geni)
• Klinik Tay-Sachs ile özdeş; ek olarak hepatomegali ve kemik tutulumu
• Panetnisiteye özgü (belirli bir popülasyon yok)

Gaucher Hastalığı

• Enzim: Glukozerebrozidaz (GBA geni)
• Biriken madde: Glukozilseramid → dalak, karaciğer, kemik iliği, ve nöronal formda beyin
• 3 tip: Tip 1 (non-nöropatik, en sık; hepatosplenomegali, kemik tutulumu), Tip 2 (akut nöropatik infantil; ağır nörolojik tablo, <2 yaşta ölüm), Tip 3 (subakut nöropatik juvenil; göz hareketi bozukluğu, ataksi)
• Tedavi: Tip 1'de enzim replasman tedavisi (imiglüseraz) etkili; Tip 2'de SSS tutulumunu değiştirmez
• Gaucher hücreleri: dalak/KC'de buruşmuş kağıt görünümlü makrofajlar

Niemann-Pick Hastalığı

• Tip A/B: Sfingomyelinaz defekti (SMPD1) → sfingomyelin birikimi. Tip A infantil nöropatik, Tip B non-nöropatik
• Tip C: NPC1/NPC2 protein defekti → intraselüler kolesterol transport bozukluğu. Klinik: ataksi, dikey bakış felci (vertical supranükleer oftalmopleji), progresif demans. Filipin testi ile fibroblastta tanı.

Fabry Hastalığı

• Enzim: α-galaktozidaz A (GLA geni) → X'e bağlı
• Biriken madde: Globotriaozilseramid (Gb3) → endotel, böbrek, kalp
• Klinik: ağrılı krizler (akroparestezi), anjiokeratom, korneada verticillata, böbrek yetmezliği, kardiyomiyopati, inme
• Heterozigot kız çocukları da semptomatik olabilir

Krabbe Hastalığı (Globoid Hücreli Lökodistrof)

• Enzim: Galaktozilserebrozidaz (GALC geni) → lizozomal
• Biriken madde: Psikosin → oligodendrosit toksisitesi → demyelinizasyon
• Klinik: 2 form. İnfantil form (en sık): 3–6. ayda aşırı irritabilite, hipertoni, geriye motor kayıp, periferik nöropati. Geç infantil/juvenil form: daha yavaş seyir.
• MRG: derin beyaz cevher ve serebellumda T2 sinyal artışı
• BOS: protein yüksek
• EMG: periferik nöropati (nöropatik değişiklikler)

1b. Mukopolisakkaridozlar (MPS)

Glikozaminoglikan (GAG) yıkımında rol alan enzim eksikliklerine bağlı birikimler. "Kaba yüz hatları + hepatosplenomegali + iskelet anomalileri" triadı temel bulgudur. İdrarda GAG atılımı artar.

• MPS I (Hurler): α-L-iduronidaz eksikliği. OR. Ağır kognitif gerileme, kornea bulanıklığı, kardiyomiyopati, omurga anomalileri (gibbüs). Kemik iliği nakli erken dönemde etkili.
• MPS II (Hunter): İduronat sülfataz eksikliği. X'e bağlı resesif (erkek). Hurler'a benzer ama kornea bulanıklığı yok. Hafif ve ağır formlar var. İdursulfaz (ERT) mevcut.
• MPS III (Sanfilippo): Heparan sülfat yıkımı bozuk. Dört alt tip (A-D). Ağır davranış sorunları ve demans ön planda; somatik bulgular hafif. Özellikle hiperaktivite ve uyku bozuklukları.
• MPS IV (Morquio): Keratan sülfat birikimi. Kısa boy, omurga tutulumu (atlantoaksiyal instabilite), normal zeka. Atlantoaksiyal instabilite servikal miyelopati riski yaratır.
• MPS VI (Maroteaux-Lamy): Arilsülfataz B eksikliği. Normal zeka, ağır somatik bulgular.

2. Nöronal Seroid Lipofüsinozlar (NSL / Batten Hastalığı)

Seroid lipofüsin birikimi → nöronal kayıp. En sık genetik nörodejeneratif hastalık grubu çocukluk çağında. CLN genlerindeki (CLN1–14) mutasyonlar; OR kalıtım.

Klinik özellikleri: Görme kaybı + nöbet + demans + EEG bozukluğu → dört bileşenin bir arada bulunması tipiktir.

• İnfantil (CLN1 / Santavuori-Haltia): PPT1 enzim defekti. 6–24 ay. Görme kaybı, myoklonik nöbet, hızlı gerileme. EEG erken dönemde izoelektrik.
• Geç infantil (CLN2 / Janský-Bielschowsky): TPP1 enzim defekti. 2–4 yaş. Nöbet → ataksi → görme kaybı sırası. EEG: düşük frekanslı flash VEP'e yüksek amplitüdlü yanıt patognomonik. Cerliponaz alfa (ERT) FDA onaylı, hastalık ilerlemesini yavaşlatır.
• Juvenil (CLN3 / Batten hastalığı): 5–10 yaş. Görme kaybı (ilk belirti, retinitis pigmentosa benzeri) → nöbet → demans sırası. Lenfositlerde vakuolizasyon tanı ipucu. En uzun yaşayan form.
• Erişkin (CLN4 / Kufs): AD veya AR. Nöbet ve demans, görme tutulumu yok.

Tanı: Enzim aktivitesi, genetik analiz, elektron mikroskopide karakteristik inklüzyon cisimleri (curvilinear, fingerprint, granüler osmiofilik depozit).

3. Peroksizom Hastalıkları

Peroksizom, yağ asidi β-oksidasyonu (çok uzun zincirli yağ asitleri, CZZY) ve plasmalogen sentezinden sorumludur. Defektler iki ana gruba ayrılır: peroksizom biyogenez bozuklukları ve tek enzim defektleri.

3a. Zellweger Spektrumu (Peroksizom Biyogenez Bozuklukları)

PEX gen mutasyonları; peroksizom hiç oluşmaz ya da işlevsizdir. OR kalıtım.

• Zellweger sendromu (en ağır): Doğumda hipotoni, yüz dismorfizmi, neonatal nöbet, hepatomegali, karaciğer kistleri. CZZY yükselmiş. Çoğu hasta 1 yaş öncesi kaybedilir.
• Neonatal adrenolökodistrofi: Daha hafif, nöronal migrasyon bozukluğu
• Refsum hastalığı (infantil): Orta şiddette; retinitis pigmentosa, polinöropati, işitme kaybı

Tanı: Plazmada CZZY yüksekliği, plazmalogen düşüklüğü.

3b. X'e Bağlı Adrenolökodistrofi (X-ALD)

• Gen: ABCD1 → peroksizomda CZZY taşıyıcısı bozuk → CZZY birikimi → demyelinizasyon + adrenal yetmezlik
• Kalıtım: X'e bağlı resesif → erkek çocuklar ağır etkilenir; taşıyıcı anneler geç yaşta spinal form geliştirebilir
• Klinik formlar (aynı ABCD1 mutasyonu farklı fenotiplere yol açabilir):
  • Serebral çocukluk formu (en dramatik): 5–12 yaş, başlangıçta davranış bozukluğu ve dikkat sorunları → görme/işitme kaybı, demans, hızlı kötüleşme
  • Adrenomyelonöropati (AMN): erişkin erkekler, spinal kord tutulumu, yavaş seyir
  • Addison hastalığı: sadece adrenal tutulum, nöroloji yok
• MRG: oksipital beyaz cevherden başlayan ve öne ilerleyen simetrik T2 hiperintensitesi (karakteristik arka→ön ilerleme)
• Tedavi: Erken evrede allogenik kemik iliği nakli (ya da gen tedavisi, Lenti-D onaylanmış)
• Adrenal yetmezlik: steroid replasman şarttır; Lorenzo yağı (erüsik + oleik asit) CZZY düşürür ama klinik ilerlemeyi kanıtlı etkilemez

4. Mitokondriyel Hastalıklar

Leigh Sendromu (Subakut Nekrotizan Ensefalomyelopati)

MELAS (Mitokondriyel Ensefalomiyopati, Laktik Asidoz, İnme Benzeri Ataklar)

MERRF (Myoklonik Epilepsi, Ragged-Red Fibers)

Pearson Sendromu

Kearns-Sayre Sendromu (KSS)

[İlgili not:Mitokondriyal Ensefalomiyopatiler] notuna bakınız.

5. Diğer Önemli Lökodistrof iler

Metakromatik Lökodistrofi (MLD)

• Enzim: Arilsülfataz A (ARSA geni) → sülfatid birikimi → periferik ve santral demyelinizasyon
• OR kalıtım
• Formlar: Geç infantil (en sık, 1–2 yaş; yürüyüş bozukluğu, periferik nöropati → üst motor nöron bulguları), Juvenil, Erişkin
• Sinir iletim çalışması: ağır demyelinan nöropati
• Tanı: lökosit arilsülfataz A aktivitesi; idrar sülfatid yüksek
• Tedavi: Erken evrede HSCT veya gen tedavisi (atidarsagen autotemcel, EMA onaylı)

Pelizaeus-Merzbacher Hastalığı (PMD)

• PLP1 geni mutasyonu → X'e bağlı resesif → miyelin proteolipid protein yetersizliği
• Klinik: Neonatal dönemden itibaren nistagmus (ilk bulgu), sonra hipotoni → spastisite, ataksi, konuşma gecikmesi
• MRG: diffüz beyaz cevher T2 hiperintensitesi, miyelinizasyon hiç tamamlanmaz
• Tanı: PLP1 duplikasyon/mutasyon analizi; BAEP bozuk

Alexander Hastalığı

• GFAP geni (gain-of-function mutasyon) → OR; çoğu de novo
• Astrosit içinde Rosenthal lifleri birikimi
• İnfantil form: makrosefali, nöbet, spastisite, mental gerileme
• MRG: frontal beyaz cevher tutulumu ön planda (arka→ön değil, öne→arka)

Canavan Hastalığı

• Aspartosiklaz eksikliği (ASPA geni) → N-asetilaspartat birikimi → spongiform demyelinizasyon
• OR; Aşkenazi Yahudilerinde yüksek
• Klinik: makrosefali, hipotoni, serebral görme bozukluğu, nöbet
• MRG: diffüz subkortikal beyaz cevher tutulumu (özellikle globus pallidus ve talamusda)
• MRS: NAA pikinde belirgin artış (patognomonik)