Nörokutanöz Hastalıklar

NÖROFİBROMATOZİS TİP 1 (NF-1) — von Recklinghausen Hastalığı

---

• 17q11.2 – NF1 geni (nörofibromin kodlar, tümör baskılayıcı)
• Otozomal dominant; %50 yeni mutasyon
• En sık görülen fakomatoz — 1/3000

Tanı Kriterleri (≥2 kriter gerekli)

1. Café-au-lait (CAL) lekeleri: puberte öncesi ≥6 adet, çapı >5 mm; puberte sonrası >15 mm
2. Aksiller veya inguinal çillenme (Crowe bulgusu)
3. ≥2 nörofibrom veya ≥1 pleksiform nörofibrom
4. Optik yol gliomunun (OPG) varlığı
5. ≥2 Lisch nodülü (iris hamartomları)
6. Sfenoid kanat displazisi veya uzun kemik korteksinin incelmesi gibi karakteristik kemik lezyonu
7. Birinci derece akrabada NF-1 tanısı

Klinik Bulgular

• Deri: CAL lekeleri en erken ve en sık bulgudur; aksiller/inguinal çillenme puberteden sonra belirginleşir; pleksiform nörofibromlar doğumdan itibaren bulunabilir, malign dönüşüm riski taşır
• Göz: Lisch nodülleri (iris hamartomu), semptom vermez, tanı değeri yüksek; OPG genellikle 6 yaş altında, görme kaybına yol açabilir
• MSS: Öğrenme güçlüğü (%30-60) en sık nörolojik komplikasyon; beyin MRI’da “UBO” (unidentified bright objects — T2 hiperintens odaklar) görülür, semptomsuzdur ve zamanla kaybolabilir
• Vasküler: Renal arter stenozu → hipertansiyon; koarktasyon benzeri tablolar
• Malignite: MPNST (malign periferik sinir kılıfı tümörü), lösemi, rabdomyosarkom riski artmış
• Kemik: Sphenoid displazi, tibial psödoartroz (kalem şekilli tibia)

Yıllık takip nörolojik ve oftalmolojik muayene;kan basıncı takibi ve gerektiğinde MRI

NÖROFİBROMATOZİS TİP 2 (NF-2)

---

• 22q12 – NF2 geni (merlin/schwannomin kodlar)
• Otozomal dominant; NF-1’e göre çok daha nadir — 1/25.000

Tanı Kriterleri

Bilateral vestibüler schwannoma (akustik nöroma) patognomonik bulgudur

Aile öyküsü + unilateral schwannoma veya meningiom/ependimom yeterlidir

Klinik Bulgular

• Bilateral işitme kaybı, tinnitus, denge bozukluğu (çoğu hasta 20-30 yaşında başvurur)
• Deri bulguları NF-1’e kıyasla hafif: plak tipi nörofibromlar, az sayıda CAL lekesi
• MSS: multipl meningiomlar, spinal ependimomlar, kranial sinir schwannomları
• Göz: posterior subkapsüler katarakt (erken yaşta)

TUBEROZ SKLEROZ (TSC) — Bourneville Hastalığı

---

• TSC1 (9q34) — hamartini kodlar
• TSC2 (16p13.3) — tuberini kodlar
• İkisi birlikte mTOR yolağını inhibe eder; mutasyonda mTOR aşırı aktive olur → hamartom büyümesi
• Otozomal dominant; %2/3 yeni mutasyon; 1/6000

Tanı Kriterleri 

Kesin tanı: 2 major VEYA 1 major + 2 minor

Major kriterler:

1. Hipomelanotik maküller (≥3, çapı ≥5 mm) — “dağ koyunu lekesi / ash leaf spot”
2. Anjiyofibromlar (≥3) veya fibröz baş plakları
3. Ungual fibromlar (≥2)
4. Shagreen patch (sırt veya bel bölgesinde deriye gömülü, portakal kabuğu görünümlü plak)
5. Multipl retinal hamartom
6. Kortikal displaziler (tüber + radyal migrasyon çizgileri)
7. Subependimal nodüller (SEN)
8. Subependimal dev hücreli astrositom (SEGA)
9. Kardiyak rabdomiyom
10. Lenfanjiyomiyomatozis (LAM)
11. Anjiyomyolipom (≥2)

Minör Kriterler:  “Konfetti” deri lezyonları, multipl dental çukurlar, intraoral fibromlar, retinal akromatik yama, multipl böbrek kistleri, nonrenal hamartom

Klinik Bulgular

Deri:

• Hipomelanotik maküller → en erken bulgudur, Wood lambası ile görülür, doğumda veya ilk aylarda mevcuttur
• Yüz anjiyofibromları → “kelebek dağılımlı”, 3-4 yaşta belirginleşir; adı “adenoma sebaceum” olarak geçer ama aslında anjiyofibrom
• Shagreen patch → lumbosakral bölgede, deriye gömülü, kahve rengi
• Periungual fibromlar (Koenen tümörleri) → genellikle puberteden sonra

Nöroloji:

• Epilepsi → %90; infantil spazm ile başlayabilir → West sendromu → Lennox-Gastaut’a evrilebilir (Tedavi de Vigabatrin ilk tercih)
• Entelektüel dizabilite → epilepsi kontrolüyle korelasyon gösterir
• Otizm spektrum bozukluğu → TSC ile güçlü ilişki
• SEGA → lateral ventriküllerde Monro deliğine yakın; BOS akımını tıkayarak hidrosefali yapabilir → everolimus (mTOR inhibitörü) ile tedavi edilebilir

Böbrek:

• Anjiyomyolipom → bilateral, çok sayıda; kanama riski (>4 cm ise)
• Multipl böbrek kistleri → böbrek yetmezliği riski

Kalp:

• Rabdomiyomlar → çoğu kendiliğinden geriler; fetal dönemde tespit edilirse TSC düşündürür
• Aritmi, obstrüksiyon yapabilir

Akciğer:

• LAM → özellikle TSC2 mutasyonlu genç kadınlarda; kistik akciğer hastalığı, pnömotoraks

Tedavi

mTOR inhibitörleri (Everolimus, Sirolimus)

SEGA → everolimus birinci seçenek

Böbrek anjiyomyolipomu → >3-4 cm ise tedavi

Epilepsi (mTOR ilişkili) → everolimus yardımcı tedavi

LAM → sirolimus

STURGE-WEBER Sendromu (Ensefalo-trigeminal Anjiomatozis)

---

• GNAQ geni (somatik mozaik mutasyon — germline değil)
• Sporadik — kalıtsal değil; aile öyküsü yok

Klinik Bulgular

• PORT ŞARAP (port wine stain / nevus flammeus): yüzde V1 (oftalmik dal) dermatomunda; yüz kızarıklığı gibi görünür ancak solmaz, büyümez
• Trigeminal dermatomun V1’i tutuluyorsa → ipsilateral leptomeningeal anjiomatozis riski var
• MSS: leptomeningeal venöz anjiomatozis → epilepsi (%75-90), hemiparezi, görme alanı defekti, entelektüel dizabilite, migren
• Kalsifikasyon: “tramvay rayı” kalsifikasyonu (dual kontur) → BT’de görülür, girusları takip eder
• Beyin MRI: kontrastlı yapılmalı; leptomeningeal kontrast tutulumu
• Göz: glokom (doğumsal veya edinilmiş) → %30-70; koroidal anjiomlar

Tedavi

• Epilepsi: antiepileptik ilaçlar; dirençli olgularda hemisferoktomi
• Glokom: cerrahi veya medikal
• Port wine stain: lazer tedavisi (kozmetik)
• Düşük doz aspirin tartışmalı (inme benzeri epizodları azaltabilir)

VON HİPPEL-LİNDAU (VHL) HASTALIĞI

---

• 3p25 – VHL geni (tümör baskılayıcı, HIF yolağını düzenler)
• Otozomal dominant; 1/36.000

Klinik Bulgular

• Serebellar hemanjioblastom → en sık MSS tümörü; ataksi, başağrısı
• Retinal anjiomlar (hemanjioblastom) → erken bulgu; görme kaybı yapabilir
• Renal hücreli karsinom → bilateral, erken yaşta
• Feokromositom → hipertansiyon krizleri
• Pankreas kistleri, epididim kistleri, endolenfatik kese tümörü
• Deri bulgusu yok veya minimal → diğer fakomatozlardan bu şekilde ayrılır
• Takip ve Tedavi
• Yıllık göz muayenesi, renal görüntüleme, katekolamin ölçümü
• Hemanjioblastomlar belirli boyuta gelince cerrahi/radyocerrahi

ATAKSİ-TELANJİEKTAZİ (Louis-Bar Sendromu)

---

• 11q22 – ATM geni (DNA çift zincir kırığı onarımı)
• Otozomal resesif; nadir

Klinik Bulgular

• Serebellar ataksi → ilk 1-2 yaşta, yürüyünce belirginleşir, ilerleyici
• Oküler motor apraksi → göz hareketlerinde bozukluk
• Telanjiektaziler → konjonktiva (en karakteristik), kulak kepçesi, yüz; 3-6 yaşta belirginleşir
• İmmün yetmezlik: IgA, IgG2 eksikliği → tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar → bronşiektazi
• Malignite riski: lenfoma, lösemi (özellikle T-hücreli)
• Radyosensitivite: DNA onarım defekti → radyoterapiye karşı artmış hassasiyet

Laboratuvar

• AFP (alfa-fetoprotein) → hastalarda yüksek; tanısal belirteç
• İmmünglobulinler: düşük IgA tipik; IgE de düşük olabilir

Diğer 

---

HYPOMELANOSIS OF ITO: Blaschko çizgilerini takip eden hipopigmente lezyonlar; epilepsi, entelektüel dizabilite; somatik mozaisizm

EPİDERMAL NEVÜS SENDROMU: epidermal nevüs + ipsilateral serebral malformasyon; sporadik