Hemolitik anemi

🗓 Sat Jun 27

Hemolitik anemiler, eritrosit yıkımının (hemoliz) artması ve kemik iliğinin bu yıkımı yeterince kompanse edememesi sonucu gelişen anemi grubudur. Normal eritrosit ömrü 110-120 gündür; hemolizde bu süre belirgin şekilde kısalır.

SINIFLANDIRMA

Mekanizmaya Göre (İntrinsik vs Ekstrinsik)

Hücre içi (intrinsik) nedenler – eritrositin kendi yapısındaki defektler, genellikle kalıtsal:

Membran defektleri (herediter sferositoz, eliptositoz)
Enzim defektleri (G6PD eksikliği, piruvat kinaz eksikliği)
Hemoglobinopatiler (orak hücre hastalığı, talasemiler)

Hücre dışı (ekstrinsik) nedenler – eritrosit normaldir, dış faktör hemolize yol açar, genellikle edinsel:

İmmün nedenler (otoimmün, alloimmün hemolitik anemi)
Mikroanjiyopatik nedenler (HÜS, TTP, DİK)
Enfeksiyonlar, ilaçlar, toksinler

Hemoliz Yerine Göre (İntravasküler vs Ekstravasküler)

İntravasküler hemoliz – eritrositler damar içinde parçalanır:

Hemoglobinemi
Hemoglobinüri
Haptoglobin düşüklüğü (belirgin)
Hemosiderinüri

Örnekler: G6PD krizi, mikroanjiyopati, ABO uyumsuzluğu

Ekstravasküler hemoliz – eritrositler dalak ve karaciğerde (RES) makrofajlarca yıkılır:

Splenomegali
İndirekt bilirubin artışı belirgin

Örnekler: herediter sferositoz, sıcak AİHA, piruvat kinaz eksikliği

HEMOLİZİN GENEL LABORATUVAR BULGULARI

1. Artmış Eritrosit Yıkımı Göstergeleri

İndirekt (unkonjuge) bilirubin artışı, sarılık
LDH yüksekliği
Haptoglobin düşüklüğü (intravasküler hemolizde belirgin)
İdrarda ürobilinojen artışı
İntravasküler hemolizde: hemoglobinemi, hemoglobinüri, hemosiderinüri

2. Artmış Eritrosit Yapımı (Kompansatuvar) Göstergeleri

Retikülositoz (en önemli gösterge)
Polikromazi, periferik yaymada çekirdekli eritrositler (NRBC)
Kemik iliğinde eritroid hiperplazi
Kronik ağır hemolizde kortikal kemikte genişleme

Retikülosit düşükse aplastik kriz düşünülmelidir (özellikle Parvovirüs B19)

ERİTROSİT MEMBRAN DEFEKTLERİ

1. Herediter Sferositoz (HS)

En sık görülen kalıtsal membran defektidir, Kuzey Avrupa kökenlilerde sıktır

Çoğunlukla otozomal dominant (%75); resesif ve de novo formlar da var
Membran iskelet proteinlerinde defekt: ankirin (en sık), spektrin, band 3, protein 4.2
Defekt → membran lipidi kaybı → yüzey/hacim oranı azalır → sferosit oluşur
Sferositler deforme olamaz → dalakta sıkışıp yıkılır (ekstravasküler hemoliz)

Klinik:

Anemi, sarılık, splenomegali klasik triadı
Yenidoğanda hiperbilirubinemi (exchange gerektirebilir)
Şiddet hafiften ağıra değişir
Pigment safra taşı (erken yaşta bile)

Krizler:

Aplastik kriz: Parvovirüs B19, retikülosit düşer, en tehlikelisi
Hemolitik kriz: enfeksiyonlarla tetiklenir
Megaloblastik kriz: folat eksikliğine bağlı

Laboratuvar:

Periferik yaymada sferositler (santral solukluğu olmayan küçük hücreler)
MCHC artışı (karakteristik, dehidrate hücre)
Artmış RDW
Retikülositoz, indirekt bilirubin artışı
EMA (eozin-5-maleimid) bağlanma testi: en duyarlı, güncel tanı testi
Ozmotik frajilite artışı (klasik test ama daha az duyarlı)
Coombs negatif (AİHA’dan ayırır — AİHA’da da sferosit görülür)

Tedavi:

Folik asit desteği
Splenektomi (ağır vakalarda; ideal olarak 6 yaş sonrası)
Splenektomi öncesi aşılama (pnömokok, meningokok, Hib)
Kolesistektomi (safra taşı varsa)

2. Herediter Eliptositoz

Genellikle otozomal dominant, çoğu asemptomatik
Spektrin defekti → eliptik (oval) eritrositler
Ağır varyant: herediter piropoikilositoz (HPP) — yenidoğanda ağır hemoliz
Güneydoğu Asya ovalositozu sıtmaya dirençle ilişkili

ERİTROSİT ENZİM DEFEKTLERİ

1. G6PD Eksikliği (Glukoz-6-Fosfat Dehidrogenaz)

Dünyada en sık görülen enzim defektidir. Akdeniz, Afrika, Asya kökenlilerde sık

X’e bağlı resesif (erkekler daha çok etkilenir)
G6PD, NADPH üretiminde rol alır → glutatyonu redükte tutar → oksidatif strese karşı korur
Enzim eksikliğinde oksidatif stres → hemoglobin denatüre olur → Heinz cisimcikleri → intravasküler hemoliz

Tetikleyiciler:

İlaçlar: sülfonamidler, primakin, nitrofurantoin, dapson, rasburikaz, metilen mavisi
Enfeksiyonlar (en sık tetikleyici)
Fava fasulyesi (favizm — özellikle Akdeniz varyantı)
Naftalin (güve kovucu)

Klinik:

Genellikle ataklar halinde akut intravasküler hemoliz
Maruziyetten 24-48 saat sonra sarılık, hemoglobinüri (koyu idrar)
Yenidoğan sarılığı (önemli neden)

Laboratuvar:

Periferik yaymada Heinz cisimcikleri (supravital boya ile)
“Bite cells” (ısırılmış hücre) ve “blister cells”
G6PD enzim aktivitesi düşük (akut atakta yalancı normal olabilir — 2-3 ay sonra tekrarla)

Tedavi:

Tetikleyiciden kaçınma (temel taşı)
Destekleyici, gerekirse transfüzyon
Yenidoğanda fototerapi/exchange

2. Piruvat Kinaz (PK) Eksikliği

Otozomal resesif, en sık glikolitik enzim defekti
ATP üretimi azalır → eritrosit membran fonksiyonu bozulur → ekstravasküler hemoliz
Kronik hemoliz, splenomegali, yenidoğan sarılığı
2,3-DPG artar → oksijen dokulara daha kolay verilir → anemiyi göreceli iyi tolere eder
Heinz cisimciği YOK (oksidatif defekt değil)
Tedavi: destekleyici, ağır vakalarda splenektomi

HEMOGLOBİNOPATİLER

Yapısal hemoglobin varyantları (zincir yapısı bozuk): orak hücre hastalığı, HbC, HbE, HbD
Talasemiler (zincir yapısı normal, üretim miktarı azalmış): alfa ve beta talasemi

Normal hemoglobinler:

HbA (α2β2, %95+)
HbA2 (α2δ2, <%3.5)
HbF (α2γ2, <%2)

Yenidoğanda baskın hemoglobin HbF’dir; ilk 6 ayda HbA’ya geçiş tamamlanırnBu nedenle beta zincir hastalıkları (orak hücre, beta talasemi) ilk aylarda klinik vermez

Orak Hücre Hastalığı (Sickle Cell Disease)

Otozomal resesif; beta globin geninde nokta mutasyonu (6. kodon: glutamik asit → valin) → HbS
HbSS = orak hücre anemisi (homozigot, en ağır form)
HbS deoksijene durumda polimerize olur → eritrosit oraklaşır → membran hasarı → kronik hemoliz ve vazookluzyon
Oraklaşmayı tetikleyenler: hipoksi, asidoz, dehidratasyon, ateş/enfeksiyon, soğuk

Vazookluzyon kaynaklı klinik:

Ağrılı kriz (vazookluzif kriz) — en sık, kemik/ekstremite ağrısı
Daktilit (el-ayak sendromu) — süt çocuğunda ilk bulgu olabilir
Akut göğüs sendromu — büyük çocuk/erişkinde en sık ölüm nedeni
İnme (SSS infarktı)
Priapizm
Avasküler nekroz (femur başı), retinopati, bacak ülseri

Hemoliz ve dalak kaynaklı klinik:

Kronik hemolitik anemi, sarılık, pigment safra taşı
Splenik sekestrasyon krizi — dalakta ani kan göllenmesi, şok, küçük çocukta hayatı tehdit eder
Fonksiyonel asplenia — tekrarlayan infarktlarla dalak küçülür
Aplastik kriz — Parvovirüs B19

Enfeksiyon riski:

Fonksiyonel asplenia → kapsüllü bakterilerle (S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis) sepsis/menenjit riski
Salmonella osteomiyeliti karakteristik
Çocukta en önemli erken ölüm nedeni pnömokok sepsisi

Laboratuvar:

Periferik yaymada orak hücreler, hedef hücreler, Howell-Jolly cisimcikleri (asplenia göstergesi)
Retikülositoz, indirekt bilirubin artışı
Hemoglobin elektroforezi (tanı): HbS baskın, HbSS’de HbA yok, HbF artmış olabilir
Yenidoğan taraması ile erken tanı

Tedavi ve korunma:

Penisilin profilaksisi (2 aylıktan ~5 yaşına kadar)
Tam aşılama (pnömokok, meningokok, Hib dahil)
Hidroksiüre — HbF’yi artırır, kriz ve akut göğüs sendromunu azaltır (temel idame)
Kriz tedavisi: hidrasyon, analjezi (opioid dahil), oksijen, enfeksiyon tedavisi
Transfüzyon/exchange (inme, akut göğüs sendromu, sekestrasyon)
Transkraniyal Doppler ile inme taraması
Küratif tek seçenek: hematopoietik kök hücre nakli

Orak hücre taşıyıcılığı (HbAS, trait):

Genellikle asemptomatik, anemi yok
Ağır hipoksi/dehidratasyonda nadiren komplikasyon
İzostenüri, nadir hematüri görülebilir

Beta Talasemi

Beta globin geni mutasyonları → beta zincir üretimi azalır (β+) veya hiç olmaz (β0)
Fazla alfa zincirleri çöker → eritroid öncüllerde hasar → inefektif eritropoez
HbA azalır; HbA2 ve HbF kompansatuvar artar
Klinik 6 aydan sonra ortaya çıkar

Beta talasemi major (Cooley anemisi, homozigot):

Ağır transfüzyon bağımlı anemi, 6 ay civarı başlar
İnefektif eritropoez → kemik iliği genişlemesi → frontal bossing, maksiller hipertrofi, “saç diken” (hair-on-end) kafatası
Hepatosplenomegali (ekstramedüller hematopoez)
Büyüme geriliği
Demir yükü (transfüzyon + artmış emilim) → kardiyomiyopati (en sık mortal komplikasyon), endokrinopati, karaciğer hasarı

Beta talasemi minör (taşıyıcı, trait):

Hafif mikrositer anemi, genellikle asemptomatik
Demir eksikliği ile karışır; ayrımda RBC normal/artmış, RDW normal, Mentzer indeksi (MCV/RBC) <13
HbA2 artışı (>%3.5) tanısal

Beta talasemi intermedia: Klinik major ve minör arasında Transfüzyon bağımlılığı değişken

Tedavi:

Düzenli transfüzyon (Hb’yi ~9-10 üstünde tutacak şekilde)
Demir şelasyonu (deferoksamin, deferasiroks, deferipron)
Folik asit
Splenektomi (hipersplenizm varsa)
Küratif: kök hücre nakli

Alfa Talasemi

4 alfa globin geni vardır (her kromozom 16’da 2). Silinen gen sayısına göre şiddet artar
Fazla kalan zincirler anormal tetramerler oluşturur: HbBart (γ4, fetal), HbH (β4, postnatal)

Gen sayısına göre formlar:

1 gen silik: sessiz taşıyıcı, normal

2 gen silik: alfa talasemi trait, hafif mikrositer anemi

3 gen silik: HbH hastalığı, orta-ağır hemolitik anemi, splenomegali

4 gen silik: Hb Bart hidrops fetalis — intrauterin/perinatal ölüm

Alfa zinciri tüm yaşamda gerektiği için alfa talasemi fetal dönemden itibaren klinik verir

Beta zincir hastalıkları (orak, beta talasemi) doğumdan aylar sonra belirir

İMMÜN HEMOLİTİK ANEMİLER

1. Otoimmün Hemolitik Anemi (AİHA)

Eritrositlere karşı otoantikor gelişimi
Direkt Coombs (DAT) pozitif

Sıcak antikor tipi (en sık, %70-80):

IgG aracılı, 37°C’de aktif
Ekstravasküler hemoliz (dalakta sekestrasyon)
Periferik yaymada sferositler (HS ile karışır, Coombs ayırır)
İdiyopatik veya sekonder (SLE, lenfoma, ilaç, immün yetmezlik)
Tedavi: kortikosteroid (ilk basamak), IVIG, rituximab, splenektomi

Soğuk antikor tipi:

IgM aracılı, soğukta aktif
Komplemana bağlı, intravasküler hemoliz
Çocukta Mycoplasma pneumoniae, EBV ile ilişkili
Tedavi: soğuktan korunma, ağırsa rituximab; steroid daha az etkili

Paroksismal soğuk hemoglobinüri (Donath-Landsteiner):

IgG (bifazik), P antijenine karşı
Viral enfeksiyon sonrası çocuklarda
Soğukta bağlanır, ısınınca hemoliz yapar

2. Alloimmün Hemolitik Anemi

Yenidoğanın hemolitik hastalığı (Rh, ABO uyumsuzluğu)
Transfüzyon reaksiyonları

MİKROANJİYOPATİK HEMOLİTİK ANEMİ (MAHA)

Eritrositlerin fibrin ağları/hasarlı damarlardan geçerken parçalanması
Ortak özellik: periferik yaymada şistositler, trombositopeni, Coombs NEGATİF

Başlıca nedenler:

Hemolitik üremik sendrom (HÜS) — çocukta en önemli; STEC/Shiga toksin, ABKİ + trombositopeni + MAHA
Trombotik trombositopenik purpura (TTP) — ADAMTS13 eksikliği
Dissemine intravasküler koagülasyon (DİK)

TANISAL YAKLAŞIM

Anemi + retikülositoz + indirekt bilirubin artışı → hemoliz düşün
Direkt Coombs yap: pozitif → immün (AİHA, alloimmün); negatif → periferik yaymaya bak:

Sferosit → HS veya AİHA (Coombs ayırır)
Şistosit → MAHA (HÜS, TTP, DİK)
Heinz/bite cell → G6PD
Orak hücre → orak hücre hastalığı
Hedef hücre → talasemi, hemoglobinopati

⚡ İpuçları

Hemoliz genel mantığı
1. Hemoliz = yıkım göstergeleri (↑indirekt bilirubin, ↑LDH, ↓haptoglobin) + yapım göstergeleri (↑retikülosit)
2. Retikülosit düşükse → aplastik kriz (Parvo B19)
Coombs testi (ayırıcının kalbi):
1. Coombs (+) → immün
2. Coombs (−) → periferik yaymaya bak
Periferik yayma ipuçları:
1. Sferosit → HS (Coombs −) veya sıcak AİHA (Coombs +)
2. Bite/blister cell + Heinz → G6PD
3. Şistosit → MAHA (HÜS/TTP/DİK)
4. Eliptosit → herediter eliptositoz
5. Orak hücre → SCD
6. Hedef hücre → talasemi, HbC, SCD
7. Howell-Jolly cisimciği → asplenia (SCD)
Kalıtım kalıpları:
1. HS → otozomal dominant
2. G6PD → X’e bağlı resesif
3. PK eksikliği → otozomal resesif
4. Orak hücre ve talasemiler → otozomal resesif
Membran/enzim ipuçları:
1. MCHC ↑ → HS’yi düşündüren nadir bulgu (sferosit dehidrate)
2. EMA bağlanma testi → HS için en duyarlı modern test
Hemoglobinopati zincir mantığı:
1. “Alfa her zaman gerekir → alfa hastalıkları doğumda/fetusta; beta zinciri HbF’de yok → beta hastalıkları (orak, beta tal.) 6 aydan sonra”
Orak hücre kilit noktalar:
1. Mutasyon: 6. kodon, glutamik asit → valin
2. Çocukta en sık ölüm nedeni: pnömokok sepsisi → penisilin profilaksisi + aşı
3. Büyük çocuk/erişkinde en sık ölüm: akut göğüs sendromu
4. Daktilit → süt çocuğunda ilk bulgu
5. Salmonella → osteomiyelit; Parvo B19 → aplastik kriz
6. İdame tedavi: hidroksiüre (HbF↑)
Beta talasemi major kilit noktalar:
1. 6 aydan sonra başlar, transfüzyon bağımlı
2. “Hair-on-end” kafatası, frontal bossing, ekstramedüller hematopoez
3. Esas tehlike: demir birikimi (kardiyak) → şelasyon hayati
4. HbA2 ve HbF artar
Talasemi minör vs demir eksikliği:
1. Talasemi: RBC normal/yüksek, RDW normal, Mentzer <13, HbA2 >%3.5
2. Demir eksikliği: RBC düşük, RDW yüksek, Mentzer >13
Alfa talasemi gen sayısı:
1. “1 sessiz – 2 trait – 3 HbH – 4 Bart hidrops”
Splenektomi mantığı:
1. Ekstravasküler hemolizde (HS, PK, sıcak AİHA) işe yarar
2. Öncesinde kapsüllü bakteri aşıları şart, 6 yaş öncesi mümkünse ertele
→
İntravasküler hemoliz ipucu:
1. Hemoglobinüri + ↓↓haptoglobin → G6PD krizi, MAHA, ABO uyumsuzluğu

📚 Kaynakça

1.1. Kliegman RM, St. Geme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM, editörler. Nelson Textbook of Pediatrics. 21. baskı. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020.

2.2. Gallagher PG. Definitions and Classification of Hemolytic Anemias. İçinde: Kliegman RM, St. Geme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM, editörler. Nelson Textbook of Pediatrics. 21. baskı. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020. Bölüm 484.

3.3. Merguerian MD, Gallagher PG. Hereditary Spherocytosis. İçinde: Nelson Textbook of Pediatrics. 21. baskı. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020. Bölüm 485.

4.4. Gallagher PG. Hereditary Elliptocytosis, Hereditary Pyropoikilocytosis, and Related Disorders. İçinde: Nelson Textbook of Pediatrics. 21. baskı. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020. Bölüm 486.

5.5. Gallagher PG. Hereditary Stomatocytosis. İçinde: Nelson Textbook of Pediatrics. 21. baskı. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020. Bölüm 487.

6.6. Gallagher PG. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria and Acanthocytosis. İçinde: Nelson Textbook of Pediatrics. 21. baskı. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020. Bölüm 488.

7.7. Kalpatthi RV, Kim HY. Hemoglobinopathies. İçinde: Nelson Textbook of Pediatrics. 21. baskı. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020. Bölüm 489.

8.8. Gallagher PG. Enzymatic Defects. İçinde: Nelson Textbook of Pediatrics. 21. baskı. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020. Bölüm 490.

9.9. Ware RE. Hemolytic Anemias Resulting from Extracellular Factors—Immune Hemolytic Anemias. İçinde: Nelson Textbook of Pediatrics. 21. baskı. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020. Bölüm 491.

10.10. Ware RE. Hemolytic Anemias Secondary to Other Extracellular Factors. İçinde: Nelson Textbook of Pediatrics. 21. baskı. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020. Bölüm 492.