Nefrotik Sendrom

NEFROTİK SENDROM 

GLOMERÜLER FİLTRASYON BARİYERİ

• Glomerüler kapiller duvarda 3 tabakadan oluşur:
  • Pencereli endotel
  • Glomerül bazal membran (GBM)
  • Epitelyal hücre → podosit (ayaksı çıkıntılar + slit diyafram)
• Bariyer büyüklük ve elektriksel yük seçiciliğine göre çalışır
• Bariyeri bozan kazanılmış bozukluklar veya laminin / nefrin / podosin gibi yapıları kodlayan gen mutasyonları → NS ile sonuçlanır

• Nefrotik sendrom (NS):

• Nefrotik düzey proteinüri: >50 mg/kg/gün veya >40 mg/m²/saat ya da spot idrarda protein/kreatinin >2 g/g
• Hipoalbüminemi: serum albümin <2.5 g/dl
• ± Yaygın ödem

• Primer (idiyopatik) NS: Sistemik hastalık ve diğer GN formları dışlanarak konulan tanı

• Sekonder NS: Sistemik hastalık veya enfeksiyona bağlı gelişen NS

• Remisyon: 3 ardışık günde idrar proteini <4 mg/m²/saat veya dipstik 0–eser

• Relaps: Daha önce remisyondaki hastada 3 ardışık günde dipstik ≥3+ protein veya idrar proteini >40 mg/m²/saat ya da P/K >2

• Sık relaps: İlk 6 ayda ≥2 relaps veya herhangi bir 12 ayda ≥4 relaps

• Steroid cevaplı NS: Steroid ile tam remisyon

• Steroid dirençli NS: 4 hafta tam doz steroid (2 mg/kg/gün veya 60 mg/m²/gün) ve/veya 3 puls metilprednizolon (PMP) sonrası remisyon yok

• Steroid bağımlı NS: Steroide yanıt alınmış, steroid azaltılırken veya kesildikten 2 hafta içinde relaps → bu durum 2 kez tekrarlamış

• Erken cevapsız NS: İlk epizodda steroid dirençli

• Sekonder glukokortikoid direnci (geç cevapsız): Daha önce steroide duyarlıyken sonradan direnç gelişmesi

BAŞLANGIÇ YAŞINA GÖRE SINIFLANDIRMA

• Konjenital NS: Yaşamın ilk 3 ayı
• İnfantil NS: 4–12. ay (ilk 1 yaş)
• Çocukluk çağı NS: 1 yaştan sonra

4. KONJENİTAL NEFROTİK SENDROM

Primer Konjenital NS 

• NPHS1 (nefrin) → Fin tipi NS → podosit ve slit diyafram lokalizasyonu
• NPHS2 (podosin) → Çocukluk çağı başlangıçlı FSGS
• NPHS4 / WT1 → Denys-Drash (DMS) ve Frasier (FSGS) sendromları
• NPHS5 / LAMB2 (laminin β2) → Pierson sendromu (DMS)
• LMXB1 → Nail-patella sendromu (distrofik tırnak, hipoplastik patella, FSGS)
• OCRL → Lowe sendromu

Sekonder Konjenital NS Nedenleri

• Konjenital sifiliz
• Toksoplazmoz, malarya
• CMV, rubella, hepatit B, HIV
• Maternal SLE
• Neonatal nötral endopeptidaza karşı antikor
• Maternal steroid ve klorfeniramin tedavisi

Fin Tipi Konjenital NS — Özellikler

• Işık mikroskopi: mezengial matriks artışı + hiperselülarite → zamanla dejeneratif değişiklikler
• Elektron mikroskopi: ayaksı çıkıntılarda düzleşme, GBM'de düzensizlik, dilate proksimal tübüller
• Klinik:
• %80'inde prematüre doğum
• Plasenta büyük (yenidoğan ağırlığının >%25'i)
• Ödem ve abdominal distansiyon doğumdan hemen sonra belirgin; %82'si ilk haftada tanı alır
• Ekstrarenal malformasyon yok

Primer Konjenital NS Tedavisi

• Hedef: Transplantasyon için uygun vücut ağırlığına ulaşana dek proteinüri/ödem kontrolü, yeterli beslenme, tromboz ve enfeksiyon önleme

İDİYOPATİK (PRİMER) NEFROTİK SENDROM

• Çocuklarda en yaygın NS formu (%90)
• Başlangıç yaşı: 2–7 yaş
• Başlangıç bulgusu: periorbital ödem (genellikle)
• NS bulguları: masif proteinüri + hipoalbüminemi + hiperlipidemi + ödem + non-spesifik histolojik glomerüler değişiklikler
• Üst solunum yolu enfeksiyonu veya allerjik reaksiyon NS gelişimini tetikleyebilir
• Laboratuvar:
• Seçici proteinüri, dipstik 3+ veya 4+
• Mikroskopik hematüri %20 eşlik edebilir
• Serum albümin genellikle <2.0 g/dl

İDİYOPATİK NS TEDAVİSİ

Biyopsisiz Steroid Başlama Koşulları (ilk atak)

• Yaş: 1–10 yaş arası
• Kompleman düzeyi normal
• Hipertansiyon, makroskopik hematüri ve ekstrarenal bulgu yok

Başlangıç Tedavisi (İlk Atak)

• 60 mg/m²/gün veya 2 mg/kg/gün (max 60 mg) → 2–3 bölünmüş doz → 4–6 hafta
• Ardından: 40 mg/m² veya 1.5 mg/kg günaşırı (max 40 mg) → 4 hafta
• Sonra doz azaltarak 3–6 ayda kesilir

Relaps Tedavisi

İlk relaps / sık olmayan relaps :

• 1. adım: 60 mg/m²/gün, 2–3 bölünmüş doz → 3 gün protein negatif olana dek
• 2. adım: 40 mg/m²/gün günaşırı (max 60 mg) → 4 hafta, ardından azaltarak kes

Sık relaps :

• 1. adım: 60 mg/m²/gün → 3 gün protein negatif olana dek
• 2. adım: azaltarak 15–20 mg/m² günaşırı'ya düşülür (remisyonu sağlayan en düşük doz) → en az 3 ay, 12–18 aya uzatılabilir

STEROID DIŞI 2. BASAMAK İLAÇLAR

• Siklofosfamid, Levamisol, Siklosporin, Takrolimus, MMF, Rituximab

BÖBREK BİYOPSİ ENDİKASYONLARI (NS'de)

• Steroid tedavisine yanıtsızlık

• Yaş <1 veya >12 (eskiden 10 idi)

• C3 düşüklüğü

• Makroskopik hematüri

• Hipertansiyon

• Böbrek yetmezliği

• Sistemik hastalık bulguları

İdiyopatik NS

• Minimal lezyon hastalığı (MCD) — en sık
• Diffüz mezengial proliferasyon
• FSGS
• Membranöz nefropati
• Membranoproliferatif Glomerülonefrit (MPGN)

MİNİMAL CHANGE HASTALIK (MCD / MCNS)

• Tüm çocukluk çağı NS vakalarının yaklaşık %85'ini oluşturur. 
• İdiyopatik NS'de altta yatan temel anormallik glomerüler kapiller duvarın geçirgenliğinin artmasıdır. 

Işık mikroskopi: Glomerüller normal görünümde ya da mezengial hücre ve matriks miktarında minimal artış içerir.

İmmünfloresan: Tipik olarak negatif.

Elektron mikroskopi: Yalnızca epitelyal hücre ayaksı çıkıntılarının silinmesi — hastalığın patognomonik bulgusudur.

Steroid yanıtı: MCD hastalarının >%95'i kortikosteroid tedavisine yanıt verir.

MEZENGIAL PROLİFERASYON (Diffüz Mezengial Proliferasyon — DMP)

Işık mikroskopi: Mezengial hücre ve matriks miktarında diffüz artış görülür.

İmmünfloresan: Eser düzeyde ila 1+ mezengial IgM ve/veya IgA boyaması saptanabilir.

Elektron mikroskopi: Mezengial hücre ve matriks artışının yanı sıra epitelyal hücre ayaksı çıkıntı silinmesi de izlenir.

Steroid yanıtı: Bu histolojik lezyona sahip hastaların yaklaşık %50'si kortikosteroid tedavisine yanıt verir.

MEMBRANÖZ NEFROPATİ (MN)

Erişkinlerde en sık NS nedeni iken çocuklarda sekonder formlar ön plandadır.

• Primer (idiyopatik) formda subepitelyal immün kompleks birikimi → GBM'de kalınlaşma
• Çocuklarda sıklıkla sekonder nedenler: SLE, hepatit B, malignite, ilaçlar (altın, penisilamin)

Işık mikroskopi: GBM'de diffüz kalınlaşma, mezengial proliferasyon yok

İmmünfloresan: Granüler patern — IgG ve C3 subepitelyal birikimi

Elektron mikroskopi: "Spike and dome" görünümü — subepitelyal immün kompleks depozizonlarının etrafında membran uzantıları (spike)

Steroid yanıtı: Çocuklarda sekonder formların tedavisi altta yatan nedene yönelik; primer formda steroid yanıtı değişken; spontan remisyon mümkün

MEMBRANOPROLİFERATİF GLOMERÜLONEFRİT (MPGN)

Mezengial hücre proliferasyonu ve glomerüler kapiller duvarlarda yapısal değişikliklerle karakterize, nadir görülen bir böbrek hastalığıdır. İdiyopatik ve sekonder formlar mevcuttur.

Klinik: Öncelikle çocuklar ve genç erişkinleri etkiler; nefrotik sendrom, nefritik sendrom veya asemptomatik renal hastalık olarak başvurabilir. Genellikle yavaş ilerleyerek SDBY'ye ulaşır ve renal transplantasyon sonrasında tekrarlar — özellikle Tip II.

FOKAL SEGMENTAL GLOMERÜLOSKLEROZ (FSGS)

• Histolojik bir tanımlamadır
• Tam nefrotik veya sub-nefrotik proteinüri + hipertansiyon + hematüri + steroide cevapsızlık + SDBY'ye ilerleme
• Primer veya sekonder olabilir:
  • Sekonder nedenler: hiperfiltrasyon hasarı, reflü nefropatisi, morbid obezite, orak hücreli anemi, HIV ve parvovirüs, eroin kullanımı
• Genetik formlar genellikle steroid dirençli
• Podosit proteinlerindeki mutasyonlar (podosin, α-aktinin 4) ve MYH9 (podosit geni) FSGS ile ilişkilendirilmektedir.

Renal Transplantasyon Sonrası Nüks Riski Yüksek Grup

• Tanımlanmış gen mutasyonu yok
• Hastalık başlangıcı 6–12 yaş
• 18–36 ayda SDBY'ye ilerleme

KOMPLİKASYONLAR

Enfeksiyonlar

• Kapsüllü gr(+) ve gr(–) bakteri, virüs, fungal enfeksiyonlar
• Virüs enfeksiyonları relapsları tetikleyebilir
• VZV: İmmün baskılanma nedeniyle hayatı tehdit edebilir; bağışık olmayan çocuklara 96 saat içinde VZIG + asiklovir (iv/oral)

Hiperkoagülabilite

• Derin ven trombozu, pulmoner emboli, serebral enfarkt
• Sebep: antitrombin 3 ve diğer koagülasyon faktörlerinin idrarla kaybı

Akut Böbrek Hasarı

• İntravasküler volüm kontraksiyonu, nefrotoksik ilaçlar, renal ven trombozu, sepsis

Elektrolit İmbalansı

• Hiperlipidemiye bağlı psödohiponatremi veya diüretiklere bağlı gerçek hiponatremi

STEROİD YANI ETKİLERİ TAKİBİ

• 6 ayda bir göz konsültasyonu (katarakt, glokom)
• Yılda bir DEXA (osteoporoz)

AŞILAMA

• İmmünsüpresif/sitotoksik tedavi alanlarda canlı aşılar kontrendike (MMR, suçiçeği, rotavirus, oral polio, kızamık)

Canlı aşı erteleme koşulları:

• Prednizolon dozu <1 mg/kg/gün (<20 mg/gün) veya <2 mg/kg günaşırı (<40 mg günaşırı) olana dek
• Son siklofosfamid/klorambusil dozundan ≥3 ay sonra
• Son MMF/CNI dozundan ≥4 hafta sonra

Özel aşılama notları:

• İnaktif/ölü aşılar için kontrendikasyon yok (etkinlik düşük)
• Hepatit B: Bağışık olmayanlara yapılabilir; uzun dönem steroid Hepatit B aşı yanıtını etkilemez
• Mevsimsel influenza: Relapsları önlemek için yapılabilir 
• Pnömokok aşısı → en sık ölüme yol açan komplikasyon olan pnömokok peritoniti ve sepsisini önlemek

Hastalığa bağlı immün yetmezlik nedenleri: