Mitokondriyal Ensefalomiyopatiler

Mitokondriyal Hastalığı Düşündüren

• Birden fazla organ sisteminin tutulumu (açıklanamayan)

• Egzersizle orantısız yorgunluk ve kas güçsüzlüğü

• Tekrarlayan inme benzeri ataklar (özellikle posterior kortikal)

• Laktik asidoz, pirüvat yüksekliği

• Göz bulguları: eksternal oftalmopleji, pitozis, retinitis pigmentoza

• Sensorinöral işitme kaybı

• Kardiyomiyopati

• Kısa boy, düşük ağırlık

• Aile öyküsünde maternal akrabalarda benzer bulgular

• BOS laktat yüksekliği, serum laktattan daha duyarlı (özellikle ensefalopati varlığında)

• Plazma alanin yüksekliği (pirüvat fazlalığını yansıtır)

• Organik asidüri

MELAS — Mitokondriyal Ensefalomiyopati, Laktik Asidoz ve İnme Benzeri Ataklar

Genetik:

• En sık: m.3243A>G mutasyonu → vakaların %80'i

• Maternal kalıtım; heteroplazmik

Klinik başlangıç:

• Genellikle çocukluk/erken erişkinlik (2–40 yaş arası geniş spektrum)

• Başlangıçta normal veya normale yakın gelişim, ardından regresyon

Klinik bulgular:

• İnme benzeri ataklar: fokal nörolojik defisit, kortikal körlük, hemianopsi, afazi, Hemiparezi

• Epilepsi (fokal veya jeneralize)

• Migren benzeri baş ağrısı

• Laktik asidoz atakları

• Sensorinöral işitme kaybı

• Miyopati, egzersiz intoleransı

• Kısa boy

• Diyabetes mellitus

• Kardiyomiyopati, iletim bozuklukları

Görüntüleme:

• MRG'de posterior kortikal lezyonlar (pariyeto-oksipital ağırlıklı)

• MRS'de laktat piki (lezyonlarda ve normal görünen beyaz maddede)

Kas biyopsisi:

• Ragged red fibers (RRF): Periferik ve intermiyofibriler alanda mitokondri birikimi

• COX-negatif lifler

• SDH (süksinat dehidrogenaz) boyamasında "ragged blue" lifler

Tanı:

• Klinik + MRG + biyokimya (laktat) + moleküler genetik (kan/idrar/kas)

Tedavi:

• Akut atakta yüksek doz L-arginin IV 

• İdame: oral L-arginin ± L-sitrülin

• Ko-enzim Q10, L-karnitin (genel mitokondriyal destek)

• Antiepileptik tedavi (valproat kaçınılmalı → mitokondriyal toksik potansiyel)

• Statin ve metformin kontrendike (OXPHOS inhibisyonu)

MERRF — Miyoklonik Epilepsi ve Ragged Red Fibers

Genetik:

• En sık: m.8344A>G mutasyonu (MT-TK geni, Lizin tRNA) → vakaların %80–90'ı

• Maternal kalıtım; heteroplazmik

Klinik bulgular:

• Miyoklonus (tetikleyici: hareket, ses, ışık)

• Epilepsi (fokal + jeneralize; miyoklonik, tonik-klonik)

• Serebellar ataksi

• Ragged red fibers (kas biyopsisinde)

• Sensorinöral işitme kaybı

• Demans, kognisyon kaybı (ilerleyici)

• Periferik nöropati

• Kısa boy, lipomalar (özellikle boyun/ense — Madelung benzeri)

EEG: Fotoparoksismal yanıt, jeneralize polispike-dalga

MRG: Serebellar atrofi, bazal ganglia değişiklikleri, diffüz kortikal atrofi

Biyokimya: Serum laktat ↑, CK hafif ↑

Kearns-Sayre Sendromu (KSS)

Genetik:

• Büyük mtDNA delesyonları (Kalıtsal değil; nadiren maternal)

Tanı kriterleri — triad (üçü de olmalı):

• 20 yaş öncesi başlangıç

• Kronik progresif eksternal oftalmopleji (CPEO)

• Pigmenter retinopati ("tuz-biber" görünümü)

• Artı bunlardan en az biri: tam kalp bloğu, serebellar sendrom, BOS proteini >100 mg/dL

Diğer bulgular:

• Kardiyomiyopati, iletim bozuklukları 

• Sensorinöral işitme kaybı

• Endokrin bozukluklar: diyabet, hipoparatiroidi, büyüme hormonu eksikliği, hipogonadizm

• Proksimal miyopati, disfaji

• Laktik asidoz

MRG: Subkortikal beyaz madde ve bazal ganglia sinyali (spongioz dejenerasyon)

Leigh Sendromu (Subakut Nekrotizan Ensefalomiyopati)

Genetik — en heterojen mitokondriyal hastalık

• mtDNA mutasyonları: m.8993T>G/C — NARP sendromuyla alleliktir,

• Kalıtım: mtDNA → maternal; nDNA → OR (çoğunlukla), OD, X'e bağlı

• Tipik: ilk 2 yıl (en sık 3–12 ay arası) Geç başlangıçlı formlar mevcut

Klinik bulgular:

• Psikomotor gelişme geriliği ve regresyon

• Hipotoni 

• Solunum bozukluğu (santral hiperventilasyon veya apne atakları — çok karakteristik)

• Oftalmopleji, nistagmus

• Piramidal bulgular: spastisite

• Serebellar bulgular

• Disfaji, beslenme güçlüğü

• Kardiyomiyopati

• Laktik asidoz 

• Hastalıkla ilişkili veya enfeksiyon tetikleyicili akut dekompansasyon

Tanı:

• Klinik + karakteristik MRG + laktik asidoz → kuvvetle düşündürür

• MRG (en önemli tanı bulgusu): Bilateral, simetrik bazal ganglia ve/veya beyin sapı lezyonları

• Kesin: moleküler genetik (kapsamlı panel gerekebilir — mtDNA + nDNA)

Prognoz: Kötü; çoğu çocuk erken yaşta kaybedilir.

NARP — Nöropati, Ataksi ve Retinitis Pigmentoza

Genetik:

• Leigh sendromuyla alleliktir:

• m.8993T>G, %70–90 heteroplazmi → NARP

• m.8993T>G, >%90 heteroplazmi → Leigh sendromu

Klinik bulgular:

• Periferik nöropati (sensorimotor)

• Serebellar ataksi

• Retinitis pigmentoza

• Daha iyi prognoz, yavaş ilerleme (Leigh'e kıyasla)

• Bazen epilepsi, proksimal miyopati

Pearson Sendromu

Genetik:

• Büyük mtDNA delesyonları (KSS ile aynı delesyonlar, genellikle sporadik)

• Sürvivörlerde KSS'ye dönüşüm olabilir (mitokondri popülasyonunun yeniden şekillenmesiyle)

Klinik — infant dönemde başlar:

• Sideroblastik anemi (hipoplastik kemik iliği — ring sideroblastlar)

• Ekzokrin pankreas yetmezliği

• Pansitopeni

• Laktik asidoz

• Hepatik tutulum, renal tübüler asidoz (Fanconi sendromu)

Prognoz: Erken dönemde mortalite yüksek; hayatta kalanlarda KSS gelişebilir.

LHON — Leber'in Herediter Optik Nöropatisi

• mtDNA nokta mutasyonları

• Tüm mutasyonlar Kompleks I alt birimlerini etkiler

• Maternal kalıtım, Çoğunlukla homoplazmik (heteroplazmik olgular da var)

• 18-30 yaşlarında başlayan şiddetli bilateral optik atrofiye bağlı görme kaybı ile karakterizedir. 

Diğer Sendromlardan Farkı

• Sistemik tutulum yok (saf optik nöropati)

• RRF genellikle yok 

• Laktik asidoz yok

Klinik Bulgular

• Tipik başlangıç: 15–35 yaş, erkeklerde belirgin ağırlık

• Subakut, ağrısız, santral görme kaybı — önce bir göz, haftalarca-aylarca sonra diğer göz

• Santral veya sektör skotom

• Renk görme bozukluğu (özellikle kırmızı-yeşil)

• Akut dönemde peripapiller telenjiektazi ve psödoödem (fundoskopide karakteristik)

• Optik atrofi (kronik dönemde)

• Sistemik bulgular genellikle yok — saf optik nöropati

Tedavi — Genel İlkeler

"Kokteyller" (semptomatik destek)

• Ko-enzim Q10 (ubiquinon): elektron taşıyıcı, antioksidan — en yaygın kullanılan

• L-karnitin: yağ asidi oksidasyonunu destekler, organik asit birikimini azaltır

• Riboflavin (B2): Kompleks I ve II için kofaktör; riboflavin yanıtlı form var (ACAD9, FLAD1 mutasyonları)

• Tiamin (B1), biotin: pirüvat dehidrogenaz kompleksi eksikliklerinde

• L-arginin/L-sitrülin: MELAS'ta akut atakta ve idamede

Kaçınılması Gerekenler

• Valproat → mitokondriyal toksik, özellikle POLG hastalıklarında ağır hepatotoksisite

• Metformin → Kompleks I inhibisyonu, laktik asidoz riski

• Statinler → Ko-enzim Q10 sentezini azaltır

• Kloramfenikol, aminoglikozidler, linezolid → mitokondriyal ribozomal toksisite

• Propofol → PRIS (propofol infüzyon sendromu) — OXPHOS inhibisyonu

• Uzun süreli açlık → enerji krizine yol açabilir

Diğer

POLG İlişkili Hastalıklar (mtDNA Depletion/Delesyon Sendromları)

• POLG (mitokondriyal DNA polimeraz gamma) gen mutasyonları

Mitokondriyal Depletion Sendromları (MDS)

Genel özellik: mtDNA kopya sayısının ilgili dokuda kritik düzeyin altına düşmes