Çocukluk Çağı Nörodejeneratif Hastalıklar

Lizozomal Depo Hastalıkları

Lizozom içindeki hidrolazların yokluğu ya da işlevsizliği nedeniyle substrat birikmesiyle oluşur. Substratın kimyasına göre alt gruplara ayrılır.

Tay-Sachs Hastalığı (GM2 gangliosidoz, Tip 1)

• Enzim defekti: Hekzosaminidaz A (HEXA geni)

• Biriken madde: GM2 gangliosid → özellikle nöronlarda

• Kalıtım: OR; Aşkenazi Yahudi ve Fransız-Kanada popülasyonunda yüksek sıklık

• Klinik: 3–6 ay arası başlar. Başlangıçta aşırı irkilme yanıtı (startle response) tipik bulgudur. Ardından motor gerileme, hipotoni, körlük. Fundoskopide kiraz kırmızısı nokta

• Gidiş: Erken infantil formda 2–4 yaşta ölüm

• Tanı: Lökosit ya da fibroblastta enzim aktivitesi ölçümü; HEXA mutasyon analizi

Sandhoff Hastalığı (GM2 gangliosidoz, Tip 2)

• Hem hekzosaminidaz A hem B defekti (HEXB geni)

• Klinik Tay-Sachs ile özdeş; ek olarak hepatomegali ve kemik tutulumu

Gaucher Hastalığı

• Enzim: Glukozerebrozidaz (GBA geni)

• Biriken madde: Glukozilseramid → dalak, karaciğer, kemik iliği, ve nöronal formda beyin

• 3 tip: Tip 1 (non-nöropatik, en sık; hepatosplenomegali, kemik tutulumu), Tip 2 (akut nöropatik infantil; ağır nörolojik tablo, <2 yaşta ölüm), Tip 3 (subakut nöropatik juvenil; göz hareketi bozukluğu, ataksi)

• Tedavi: Tip 1'de enzim replasman tedavisi (imiglüseraz) etkili; Tip 2'de SSS tutulumunu değiştirmez

• Gaucher hücreleri: dalak/KC'de buruşmuş kağıt görünümlü makrofajlar

Niemann-Pick Hastalığı

• Tip A/B: Sfingomyelinaz defekti (SMPD1) → sfingomyelin birikimi. Tip A infantil nöropatik, Tip B non-nöropatik

• Tip C: NPC1/NPC2 protein defekti → intraselüler kolesterol transport bozukluğu. Klinik: ataksi, dikey bakış felci (vertical supranükleer oftalmopleji), progresif demans. Filipin testi ile fibroblastta tanı.

Fabry Hastalığı

• Enzim: α-galaktozidaz A (GLA geni) → X'e bağlı

• Biriken madde: Globotriaozilseramid (Gb3) → endotel, böbrek, kalp

• Klinik: ağrılı krizler (akroparestezi), anjiokeratom, korneada verticillata, böbrek yetmezliği, kardiyomiyopati, inme

• Heterozigot kız çocukları da semptomatik olabilir

Krabbe Hastalığı (Globoid Hücreli Lökodistrof)

• Enzim: Galaktozilserebrozidaz (GALC geni) → lizozomal

• Biriken madde: Psikosin → oligodendrosit toksisitesi → demyelinizasyon

• Klinik: 2 form. İnfantil form (en sık): 3–6. ayda aşırı irritabilite, hipertoni, geriye motor kayıp, periferik nöropati. Geç infantil/juvenil form: daha yavaş seyir.

• MRG: derin beyaz cevher ve serebellumda T2 sinyal artışı

• BOS: protein yüksek

• EMG: periferik nöropati (nöropatik değişiklikler)

• MPS I (Hurler): α-L-iduronidaz eksikliği. OR. Ağır kognitif gerileme, kornea bulanıklığı, kardiyomiyopati, omurga anomalileri (gibbüs). Kemik iliği nakli erken dönemde etkili.

• MPS II (Hunter): İduronat sülfataz eksikliği. X'e bağlı resesif (erkek). Hurler'a benzer ama kornea bulanıklığı yok.

• MPS III (Sanfilippo): Heparan sülfat yıkımı bozuk. Dört alt tip (A-D). Ağır davranış sorunları ve demans ön planda; somatik bulgular hafif. Özellikle hiperaktivite ve uyku bozuklukları.

• MPS IV (Morquio): Keratan sülfat birikimi. Kısa boy, omurga tutulumu (atlantoaksiyal instabilite), normal zeka. Atlantoaksiyal instabilite servikal miyelopati riski yaratır.

• MPS VI (Maroteaux-Lamy): Arilsülfataz B eksikliği. Normal zeka, ağır somatik bulgular.

Nöronal Seroid Lipofüsinozlar (NSL / Batten Hastalığı)

Seroid lipofüsin birikimi → nöronal kayıp. 

En sık genetik nörodejeneratif hastalık grubu çocukluk çağında. 

CLN genlerindeki (CLN1–14) mutasyonlar; OR kalıtım.

Klinik özellikleri: Görme kaybı + nöbet + demans + EEG bozukluğu → dört bileşenin bir arada bulunması tipiktir.

• İnfantil (CLN1 / Santavuori-Haltia): PPT1 enzim defekti. 6–24 ay. Görme kaybı, myoklonik nöbet, hızlı gerileme. EEG erken dönemde izoelektrik.

• Geç infantil (CLN2 / Janský-Bielschowsky): TPP1 enzim defekti. 2–4 yaş. Nöbet → ataksi → görme kaybı sırası. EEG: düşük frekanslı flash VEP'e yüksek amplitüdlü yanıt patognomonik. Cerliponaz alfa (ERT) FDA onaylı, hastalık ilerlemesini yavaşlatır.

• Juvenil (CLN3 / Batten hastalığı): 5–10 yaş. Görme kaybı (ilk belirti, retinitis pigmentosa benzeri) → nöbet → demans sırası. Lenfositlerde vakuolizasyon tanı ipucu. En uzun yaşayan form.

• Erişkin (CLN4 / Kufs): AD veya AR. Nöbet ve demans, görme tutulumu yok.

Tanı: Enzim aktivitesi, genetik analiz, elektron mikroskopide karakteristik inklüzyon cisimleri (curvilinear, fingerprint, granüler osmiofilik depozit).

Peroksizom Hastalıkları

PEX gen mutasyonları; peroksizom hiç oluşmaz ya da işlevsizdir. OR kalıtım.

• Zellweger sendromu (en ağır): Doğumda hipotoni, yüz dismorfizmi, neonatal nöbet, hepatomegali, karaciğer kistleri. CZZY yükselmiş. Çoğu hasta 1 yaş öncesi kaybedilir.

• Neonatal adrenolökodistrofi: Daha hafif, nöronal migrasyon bozukluğu

• Refsum hastalığı (infantil): Orta şiddette; retinitis pigmentosa, polinöropati, işitme kaybı

Tanı: Plazmada CZZY yüksekliği, plazmalogen düşüklüğü.

• Gen: ABCD1 → peroksizomda CZZY taşıyıcısı bozuk → CZZY birikimi → demyelinizasyon + adrenal yetmezlik

• Kalıtım: X'e bağlı resesif → erkek çocuklar ağır etkilenir; taşıyıcı anneler geç yaşta spinal form geliştirebilir

• Klinik formlar (aynı ABCD1 mutasyonu farklı fenotiplere yol açabilir):

• Serebral çocukluk formu (en dramatik): 5–12 yaş, başlangıçta davranış bozukluğu ve dikkat sorunları → görme/işitme kaybı, demans, hızlı kötüleşme

• Adrenomyelonöropati (AMN): erişkin erkekler, spinal kord tutulumu, yavaş seyir

• Addison hastalığı: sadece adrenal tutulum, nöroloji yok

• MRG: oksipital beyaz cevherden başlayan ve öne ilerleyen simetrik T2 hiperintensitesi (karakteristik arka→ön ilerleme)

• Tedavi: Erken evrede allogenik kemik iliği nakli (ya da gen tedavisi, Lenti-D onaylanmış)

• Adrenal yetmezlik: steroid replasman şarttır; Lorenzo yağı (erüsik + oleik asit) CZZY düşürür ama klinik ilerlemeyi kanıtlı etkilemez

Mitokondriyel Hastalıklar

• Leigh Sendromu (Subakut Nekrotizan Ensefalomyelopati)
• MELAS (Mitokondriyel Ensefalomiyopati, Laktik Asidoz, İnme Benzeri Ataklar)
• MERRF (Myoklonik Epilepsi, Ragged-Red Fibers)
• Pearson Sendromu
• Kearns-Sayre Sendromu (KSS)

[Mitokondriyal Ensefalomiyopatiler notuna bakınız.]

Diğer Önemli Lökodistrof iler

Metakromatik Lökodistrofi (MLD)

• Enzim: Arilsülfataz A (ARSA geni) → sülfatid birikimi → periferik ve santral demyelinizasyon

• OR kalıtım

• Formlar: Geç infantil (en sık, 1–2 yaş; yürüyüş bozukluğu, periferik nöropati → üst motor nöron bulguları), Juvenil, Erişkin

• Sinir iletim çalışması: ağır demyelinan nöropati

• Tanı: lökosit arilsülfataz A aktivitesi; idrar sülfatid yüksek

• Tedavi: Erken evrede HSCT veya gen tedavisi (atidarsagen autotemcel, EMA onaylı)

Pelizaeus-Merzbacher Hastalığı (PMD)

• PLP1 geni mutasyonu → X'e bağlı resesif → miyelin proteolipid protein yetersizliği

• Klinik: Neonatal dönemden itibaren nistagmus (ilk bulgu), sonra hipotoni → spastisite, ataksi, konuşma gecikmesi

• MRG: diffüz beyaz cevher T2 hiperintensitesi, miyelinizasyon hiç tamamlanmaz

• Tanı: PLP1 duplikasyon/mutasyon analizi; BAEP bozuk

Alexander Hastalığı

• GFAP geni (gain-of-function mutasyon) → OR; çoğu de novo

• Astrosit içinde Rosenthal lifleri birikimi

• İnfantil form: makrosefali, nöbet, spastisite, mental gerileme

• MRG: frontal beyaz cevher tutulumu ön planda (arka→ön değil, öne→arka)

Canavan Hastalığı

• Aspartosiklaz eksikliği (ASPA geni) → N-asetilaspartat birikimi → spongiform demyelinizasyon

• OR; Aşkenazi Yahudilerinde yüksek

• Klinik: makrosefali, hipotoni, serebral görme bozukluğu, nöbet

• MRG: diffüz subkortikal beyaz cevher tutulumu (özellikle globus pallidus ve talamusda)

• MRS: NAA pikinde belirgin artış (patognomonik)

Diğer nörodejeneratif hastalıklar

Menkes Hastalığı

ATP7A mutasyonu — X’e bağlı resesif — neredeyse yalnızca erkek

Mekanizma: ATP7A bağırsaktan kana bakır taşıyamaz → sistemik bakır eksikliği → bakır bağımlı enzimlerin tümü işlevsiz