📋 Klinik NotÇocuk Nefroloji

Tubüler Hastalıklar

🗓 Wed May 27

Renal tubüler asidozlar ve diğer tubüler hastalıkların patofizyolojisi özellikleri vs..

TUBÜLER HASTALIKLAR

RENAL TÜBÜLER ASİDOZ (RTA)

Böbrek, normal GFR’ye rağmen asit-baz dengesini koruyamaz → normal anyon açıklıklı (hiperkloremik) metabolik asidoz
Serum anyon açığı = Na⁺ − (Cl⁻ + HCO₃⁻) → RTA’da normal (8–12 mEq/L)
İdrar anyon açığı = (Na⁺ + K⁺)idrar − Cl⁻idrar → pozitif olması RTA lehine (normalde negatif olmalı)

Tip 1 RTA — Distal RTA

Distal tübülde H⁺ sekresyon defekti → idrar asitlendirilemez
İdrar pH’ı daima > 5.5 (asidoz varlığına rağmen)
H⁺ tutulumu → bikarbonat tükenmesi → hiperkloremik asidoz
Hiperkalsüri, hipositratüri, ve nefrokalsinozis

Klinik

Büyüme geriliği (en sık pediatrik prezentasyon)
Poliüri, polidipsi
Hipokalemi → kas güçsüzlüğü, kabızlık
Nefrolitiyazis / nefrokalsinozis (kalsiyum fosfat taşları) — Tip 1’in karakteristik bulgusudur
Kemik hastalığı: rikets, osteomalazi

Nedenler

Primer (otosomal dominant/resesif — ATP6V1B1, ATP6V0A4, SLC4A1 mutasyonları)
Sendromlar : Marfan, Wilson, Ehler-Danlos, Familyal hiperkalsüri
Sekonder: Sjögren, SLE, hiperparatiroidizm, amfoterisin B toksisitesi, orak hücre anemisi

Tip 2 RTA — Proksimal RTA

Proksimal tübülde bikarbonat reabsorpsiyon eşiği düşmüş
Serum HCO₃⁻ eşiğin altına düştüğünde → filtre edilen HCO₃⁻ tamamen reabsorbe edilir → idrar asitleşir (pH < 5.5 olabilir)
Yani idrar pH’ı değişken: asidoz şiddetlendiğinde düşebilir (Tip 1’den farkı budur)
Glikozüri, aminoasidüri, fosfatüri, hipofosfatemik rikets

Klinik

Büyüme geriliği
Hipokalemi
Nefrolitiyazis genellikle yok (sitrat atılımı artmış değil)
Fanconi sendromuyla birlikte olabilir: glukozüri, aminoasidüri, fosfatüri, ürikozüri

Nedenler

İzole (nadir)
Fanconi sendromu içinde: sistinozis (çocuklarda en sık sekonder Fanconi nedeni), Wilson, galaktozemi, tirozinemi, Lowe sendromu, ifosfamid toksisitesi
Karbonik anhidraz inhibitörleri (asetazolamid)

Tip 4 RTA — Hiperkalemik RTA

Aldosteron eksikliği veya direnci → distal tübülde Na⁺ reabsorpsiyonu ↓, K⁺ ve H⁺ sekresyonu ↓
Hiperkalemi → amonyogenez baskılanır → NH₄⁺ atılımı azalır → asidoz
İdrar pH’ı < 5.5 olabilir (H⁺ pompası çalışıyor, sorun amonyak tampon kapasitesinde)

Klinik

Hiperkalemi ön plandadır
Asidoz genellikle hafif
Çocuklarda sık neden: üriner obstrüksiyon, renal displazi, diyabetik nefropati (adolesanlarda)

FANCONİ SENDROMU

Proksimal tübülün global transport defekti
Kaybedilenler: HCO₃⁻, glukoz (normoglisemide glukozüri), aminoasitler, fosfat, ürik asit, potasyum, sodyum

Klinik Bulgular

Büyüme geriliği
Hipofosfotemik rikets (fosfat kaybına bağlı)
Poliüri, dehidratasyon
Tip 2 RTA bulguları
Glukozüri (kan şekeri normal!)
Aminoasidüri (genel — spesifik bir amino asit değil)

İdrar: glukozüri + aminoasidüri + fosfatüri + proteinüri (düşük molekül ağırlıklı) + bikarbonatüri
Hipofosforemi, hipoürisemi, hipokalemi

Nedenler

Sistinozis → (en sık sekonder neden) lizozomal sistin birikimi
Wilson hastalığı
Galaktozemi, herediter früktoz intoleransı
Tirozinemi tip 1
Lowe sendromu (okülosereborörenal sendrom) — X’e bağlı, katarakt + hipotoni + RTA
İlaç/toksin: ifosfamid, tenofovir, kurşun, kadmiyum

Tedavi

Altta yatan tedavi (sistinozis → sisteamin; erken başlanırsa renal progresyon yavaşlar)
Elektrolit ve fosfat replasmanı
D vitamini analogları (rikets için)

BARTER VE GİTELMAN SENDROMLARI

Her ikisi de tuz kaybettiren nefropati, metabolik alkaloz, hipokalemi, renin ve aldosteron yüksekliği ile karakterize
Kan basıncı normal veya düşük (primer hiperaldosteronizmin aksine)
Otozomal resesif

Bartter Sendromu

Henle kulpunun kalın çıkan kolunda (TAL) NaCl reabsorbsiyonunu sağlayan kanallar defektif

Defektif kanallar → NKCC2 (SLC12A1), ROMK (KCNJ1), barttin (BSND), CLC-Ka/Kb (CLCNKA/CLCNKB), MAGE-D2

Antenatal/neonatal Bartter (Tip 1, 2, 4):

Polihidramnioz (fetal poliüri)
Prematüre doğum
Hayatı tehdit eden tuz ve su kaybı
Hiperkalsüri → nefrokalsinozis
Tip 4 (barttin mutasyonu) → ayrıca sensörinöral sağırlık

Klasik Bartter (Tip 3 — CLC-Kb):

Süt çocukluğu/erken çocuklukta
Poliüri, büyüme geriliği, kas güçsüzlüğü
Hiperkalsüri daha az belirgin

Laboratuvar

Hipokalemi, metabolik alkaloz
Hiperkalsüri (Gitelman’ın aksine)
PGE2 artışı (COX inhibitörleri semptomları azaltır)
Renin ↑, aldosteron ↑, normal/düşük KB

Tedavi

KCl replasmanı
İndometazin (özellikle antenatal/neonatal tipte) — PGE2’yi inhibe eder, poliüriyi azaltır
Spironolakton, ACE inhibitörü eklenilebilir

Gitelman Sendromu

Distal kıvrımlı tübülde NCC (SLC12A3) defekti — tiazid duyarlı taşıyıcı

Tiazid kullanan birine benzer tablo

Klinik

Genellikle geç çocukluk veya erişkin dönemde belirti verir
Yorgunluk, kas krampları, tetani (hipomagnezemi + hipokalemi)
Büyüme geriliği daha hafif
Kondrokalsinozis (hipomagnezemi → kıkırdakta kalsiyum birikimi)

Laboratuvar

Hipokalemi, metabolik alkaloz
Hipomagnezemi (Bartter’dan farkı — Bartter’da magnezyum normal)
Hipokalsüri (Bartter’da hiperkalsüri) → idrar Ca/Cr düşük
Renin ↑, aldosteron ↑

Tedavi

Magnezyum replasmanı (oral — başlıca tedavi)
KCl replasmanı
Spironolakton, indometazin daha az etkili (Bartter’ın aksine)

NEFROJENİK DİABETES İNSİPİDUS (NDİ)

ADH (AVP) salgılanır ama böbrek yanıt veremez → AQP2 eksprese edilemez → serbest su reabsorpsiyonu yok → dilüe idrar

Kalıtsal:

X’e bağlı resesif (en sık): AVPR2 (V2R) mutasyonu → erkek çocuklar ağır etkilenir, kız taşıyıcılar hafif semptom gösterebilir
Otosomal resesif/dominant: AQP2 mutasyonu

Edinsel:

Hiperkalemi, hiperkalsemi
Lityum toksisitesi
Üreteral obstrüksiyon, kronik böbrek hastalığı
Orak hücre anemisi (medüller iskemi)

Klinik

Yenidoğan/süt çocuğu: açıklanamayan ateş, büyüme geriliği, irritabilite, hipernatremik dehidratasyon
Poliüri + polidipsi
Idrar dansitesi < 1.005, ozmolalite < 300 mOsm/kg
Serum Na ↑, serum ozmolalitesi ↑

Ayırıcı Tanı

Santral DI: desmopressin (DDAVP) → idrar konsantre olur → NDI’dan ayrım
Psikojenik polidipsi: su kısıtlama testi + düşük serum ozmolalite
Su kısıtlama testi + DDAVP testi kritik

Tedavi

Düşük solutal diyet (düşük Na, düşük protein) → ozmotik yük azalır → zorunlu idrar hacmi azalır
Tiazid diüretik (hidroklotiazid) → paradoks etki: proksimal tübülde NaCl ve su reabsorpsiyonu artar → distal tübüle daha az sıvı gelir → poliüri azalır
Amilorid eklenebilir (tiazide rağmen hipokalemi veya lityum kaynaklıysa)
İndometazin (prostaglandin inhibisyonu ile de idrar miktarı azaltılabilir)
DDAVP etkisizdir (V2R veya AQP2 defekti nedeniyle)

PRİMER HİPERURİKOZÜRİ VE OKZALÜRİ

Primer Hiperoksalüri

Tip 1 (AGT defekti — karaciğer):

Oksalat sentezi aşırı artar → idrar oksalat ↑↑
Rekürren nefrolitiyazis (kalsiyum oksalat)
Nefrokalsinozis → ESKD
Sistemik oksalozis (kemik, kalp, göz tutulumu)
Tedavi: yüksek sıvı, piridoksin (B6) bazı hastalarda işe yarar; kesin tedavi kombine karaciğer-böbrek transplantasyonu

Tip 2 (GRHPR defekti):

Daha hafif seyir, sistemik oksalozis nadir

Tip 3 (HOGA1 defekti):

En hafif form

Sistinüri

SLC3A1 / SLC7A9 mutasyonu → proksimal tübülde sistin, ornitin, lizin, arjinin (COLA) reabsorpsiyonu bozulur
Sistin çözünürlüğü düşük → sistin taşları (altıgen kristaller)
Taş analizi veya idrar mikroskobu tanısal
Tedavi: yüksek sıvı alımı, idrar alkalinizasyonu (sitrat), D-penisillamin veya tiyopronin (sistin kompleksleri oluşturur)

RENAL GLİKOZÜRİ

Kan glukozu normal olmasına rağmen idrar glukozu pozitif
SGLT2 (SLC5A2) veya SGLT1 mutasyonu → proksimal tübülde glukoz taşıyıcısı defektif
Genellikle iyi huylu, tedavi gerektirmez
Önemli: Fanconi sendromu veya MODY3 ile karıştırılmamalı

AMİNOASİDÜRİLER

Hartnup Hastalığı

Nötr aminoasit (triptofan dahil) taşıyıcı defekti (SLC6A19)
Klinik: güneş ışığına bağlı pellagra benzeri döküntü (triptofan → niasin yetersizliği), serebellar ataksi, psikiyatrik bulgular
Aralıklı semptomlar, genellikle enfeksiyon/yetersiz beslenme ile tetiklenir
Tedavi: yüksek protein diyet, nikotinamid takviyesi

İminoglisinüri

Prolin, hidroksiprolin, glisin taşıyıcı defekti
Benign, klinik bulgu yok

İlaç/Toksin Kaynaklı Tübüler Hasar

Sisplatin → proksimal ve distal tübüler hasar, Mg kaybı (hipomagnezemi)
İfosfamid → Fanconi sendromu
Tenofovir → proksimal tübüler disfonksiyon, Fanconi
Amfoterisin B → Tip 1 RTA (distal tübül H⁺ kanallarına zarar)
Lityum → NDI (AQP2 downregülasyonu)
Kurşun, kadmiyum, civa → Fanconi sendromu

⚡ İpuçları

RTA Karşılaştırma
İdrar pH’ı:
• Tip 1 → daima > 5.5
• Tip 2 → değişken (asidoz şiddetlenince < 5.5 olabilir)
• Tip 4 → < 5.5 olabilir
Serum K⁺:
• Tip 1 → düşük
• Tip 2 → düşük
• Tip 4 → yüksek
Nefrolitiyazis:
• Tip 1 → var (karakteristik)
• Tip 2 → yok
• Tip 4 → yok
Bikarbonat dozu:
• Tip 1 → düşük doz yeterli
• Tip 2 → yüksek doz gerekir
• Tip 4 → bikarbonat ikincil planda
RTA’da “pH kuralı”:
• Tip 1’de idrar pH’ı hiçbir zaman 5.5’in altına inmez (H⁺ pompası bozuk)
• Tip 2’de kısmen inebilir (pompa çalışıyor, eşik düşük)
• Tip 4’te düşük pH olabilir ama sorun NH₄⁺ tamponunda
Nefrolitiyazis → Tip 1 RTA düşün (sitrat kaybı + alkali idrar = kalsiyum fosfat taşı)
Fanconi = “tüm proksimal kayıplar birden” → glukoz + aminoasit + fosfat + bikarbonat + ürik asit; çocuklarda en sık nedeni sistinozis
Bartter vs Gitelman
• “Bartter (kalsiyum idrardan kaçar = hiperkalsüri); Gitelman → magnezyum (hipomagnezemi + hipokalsüri)”
NDI’da tiazid paradoksu: Diüretik vermek poliüriyi azaltır → proksimal reabsorpsiyonu artırarak distal tübüle daha az sıvı ulaştırır
Sistinüri ≠ Sistinozis:
• Sistinüri = taşıyıcı defekti, taş hastalığı, böbrek tutulumu renal
• Sistinozis = lizozomal birikim, Fanconi sendromu, sistemik multiorgan
Hartnup = niasin eksikliği gibi davranır → pellagra döküntüsü + ataksi; nikotinamid ile tedavi

📚 Kaynakça

1.1. Kliegman RM, St. Geme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM, editörler. Nelson Textbook of Pediatrics. 21. baskı. Philadelphia: Elsevier; 2020.

2.2. Igarashi T. Renal tubular acidosis. In: Kliegman RM, St. Geme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM, editörler. Nelson Textbook of Pediatrics. 21. baskı. Philadelphia: Elsevier; 2020. s. 2739-2745.