Nörokutanöz Hastalıklar

🗓 Sat May 16

Nörokutanöz hastalıklar nelerdir, tanı kriterleri, klinik bulguları ve farkları…

NÖROKÜTANÖZ SENDROMLAR

Nörokütanöz sendromlar (fakomatozlar), sinir sistemi ve deri gelişimini etkileyen, ortak embriyolojik kökenden (nöral ektoderm) kaynaklanan, genetik geçişli multisistem hastalıklardır. Temel özellik: hem nörolojik hem de kutanöz bulgular bir arada bulunur.

NÖROFİBROMATOZİS TİP 1 (NF-1) — von Recklinghausen Hastalığı

17q11.2 – NF1 geni (nörofibromin kodlar, tümör baskılayıcı)
Otozomal dominant; %50 yeni mutasyon
En sık görülen fakomatoz — 1/3000

Tanı Kriterleri (≥2 kriter gerekli)

1) Café-au-lait (CAL) lekeleri: puberte öncesi ≥6 adet, çapı >5 mm; puberte sonrası >15 mm

2) Aksiller veya inguinal çillenme (Crowe bulgusu)

3) ≥2 nörofibrom veya ≥1 pleksiform nörofibrom

4) Optik yol gliomunun (OPG) varlığı

5) ≥2 Lisch nodülü (iris hamartomları)

6) Sfenoid kanat displazisi veya uzun kemik korteksinin incelmesi gibi karakteristik kemik lezyonu

7) Birinci derece akrabada NF-1 tanısı

Klinik Bulgular

Deri: CAL lekeleri en erken ve en sık bulgudur; aksiller/inguinal çillenme puberteden sonra belirginleşir; pleksiform nörofibromlar doğumdan itibaren bulunabilir, malign dönüşüm riski taşır
Göz: Lisch nodülleri (iris hamartomu) — semptom vermez, tanı değeri yüksek; OPG genellikle 6 yaş altında, görme kaybına yol açabilir
MSS: Öğrenme güçlüğü (%30-60) en sık nörolojik komplikasyon; beyin MRI’da “UBO” (unidentified bright objects — T2 hiperintens odaklar) görülür, semptomsuzdur ve zamanla kaybolabilir
Vasküler: Renal arter stenozu → hipertansiyon; koarktasyon benzeri tablolar
Malignite: MPNST (malign periferik sinir kılıfı tümörü), lösemi, rabdomyosarkom riski artmış
Kemik: Sphenoid displazi, tibial psödoartroz (kalem şekilli tibia)

Takip

Yıllık nörolojik ve oftalmolojik muayene; MRI gerektiğinde; kan basıncı takibi

NÖROFİBROMATOZİS TİP 2 (NF-2)

22q12 – NF2 geni (merlin/schwannomin kodlar)
Otozomal dominant; NF-1’e göre çok daha nadir — 1/25.000

Tanı Kriterleri

Bilateral vestibüler schwannoma (akustik nöroma) patognomonik bulgudur
Aile öyküsü + unilateral schwannoma veya meningiom/ependimom yeterlidir

Klinik Bulgular

Bilateral işitme kaybı, tinnitus, denge bozukluğu (çoğu hasta 20-30 yaşında başvurur)
Deri bulguları NF-1’e kıyasla hafif: plak tipi nörofibromlar, az sayıda CAL lekesi
MSS: multipl meningiomlar, spinal ependimomlar, kranial sinir schwannomları
Göz: posterior subkapsüler katarakt (erken yaşta)

NF-1 vs NF-2 Ayrımı

NF-1: periferik sinir sistemi dominant, Lisch nodülü var, CAL belirgin, çocuklukta tanı

NF-2: bilateral akustik schwannoma, genç erişkinde tanı, Lisch nodülü yok, katarakt var

TUBEROZ SKLEROZ (TSC) — Bourneville Hastalığı

TSC1 (9q34) — hamartini kodlar
TSC2 (16p13.3) — tuberini kodlar
İkisi birlikte mTOR yolağını inhibe eder; mutasyonda mTOR aşırı aktive olur → hamartom büyümesi
Otozomal dominant; %2/3 yeni mutasyon; 1/6000

Tanı Kriterleri

Kesin tanı: 2 major VEYA 1 major + 2 minor

Major kriterler:

1) Hipomelanotik maküller (≥3, çapı ≥5 mm) — “dağ koyunu lekesi / ash leaf spot”

2) Anjiyofibromlar (≥3) veya fibröz baş plakları

3) Ungual fibromlar (≥2)

4) Shagreen patch (sırt veya bel bölgesinde deriye gömülü, portakal kabuğu görünümlü plak)

5) Multipl retinal hamartom

6) Kortikal displaziler (tüber + radyal migrasyon çizgileri)

7) Subependimal nodüller (SEN)

8) Subependimal dev hücreli astrositom (SEGA)

9) Kardiyak rabdomiyom

10) Lenfanjiyomiyomatozis (LAM)

11) Anjiyomyolipom (≥2)

Minör Kriterler: “Konfetti” deri lezyonları, multipl dental çukurlar, intraoral fibromlar, retinal akromatik yama, multipl böbrek kistleri, nonrenal hamartom

Klinik Bulgular

Deri:

Hipomelanotik maküller → en erken bulgudur, Wood lambası ile görülür, doğumda veya ilk aylarda mevcuttur
Yüz anjiyofibromları → “kelebek dağılımlı”, 3-4 yaşta belirginleşir; adı “adenoma sebaceum” olarak geçer ama aslında anjiyofibrom
Shagreen patch → lumbosakral bölgede, deriye gömülü, kahve rengi
Periungual fibromlar (Koenen tümörleri) → genellikle puberteden sonra

Nöroloji:

Epilepsi → %90; infantil spazm ile başlayabilir → West sendromu → Lennox-Gastaut’a evrilebilir (Tedavi de Vigabatrin ilk tercih)
Entelektüel dizabilite → epilepsi kontrolüyle korelasyon gösterir
Otizm spektrum bozukluğu → TSC ile güçlü ilişki
SEGA → lateral ventriküllerde Monro deliğine yakın; BOS akımını tıkayarak hidrosefali yapabilir → everolimus (mTOR inhibitörü) ile tedavi edilebilir

Böbrek:

Anjiyomyolipom → bilateral, çok sayıda; kanama riski (>4 cm ise)
Multipl böbrek kistleri → böbrek yetmezliği riski

Kalp:

Rabdomiyomlar → çoğu kendiliğinden geriler; fetal dönemde tespit edilirse TSC düşündürür
Aritmi, obstrüksiyon yapabilir

Akciğer:

LAM → özellikle TSC2 mutasyonlu genç kadınlarda; kistik akciğer hastalığı, pnömotoraks

Tedavi

mTOR inhibitörleri (Everolimus, Sirolimus)

SEGA → everolimus birinci seçenek

Böbrek anjiyomyolipomu → >3-4 cm ise tedavi

Epilepsi (mTOR ilişkili) → everolimus yardımcı tedavi

LAM → sirolimus

STURGE-WEBER Sendromu (Ensefalo-trigeminal Anjiomatozis)

GNAQ geni (somatik mozaik mutasyon — germline değil)

Sporadik — kalıtsal değil; aile öyküsü yok

Klinik Bulgular

PORT ŞARAP (port wine stain / nevus flammeus): yüzde V1 (oftalmik dal) dermatomunda; yüz kızarıklığı gibi görünür ancak solmaz, büyümez
Trigeminal dermatomun V1’i tutuluyorsa → ipsilateral leptomeningeal anjiomatozis riski var
MSS: leptomeningeal venöz anjiomatozis → epilepsi (%75-90), hemiparezi, görme alanı defekti, entelektüel dizabilite, migren
Kalsifikasyon: “tramvay rayı” kalsifikasyonu (dual kontur) → BT’de görülür, girusları takip eder
Beyin MRI: kontrastlı yapılmalı; leptomeningeal kontrast tutulumu
Göz: glokom (doğumsal veya edinilmiş) → %30-70; koroidal anjiomlar

Tedavi

Epilepsi: antiepileptik ilaçlar; dirençli olgularda hemisferoktomi

Glokom: cerrahi veya medikal

Port wine stain: lazer tedavisi (kozmetik)

Düşük doz aspirin tartışmalı (inme benzeri epizodları azaltabilir)

VON HİPPEL-LİNDAU (VHL) HASTALIĞI

3p25 – VHL geni (tümör baskılayıcı, HIF yolağını düzenler)
Otozomal dominant; 1/36.000

Klinik Bulgular

Serebellar hemanjioblastom → en sık MSS tümörü; ataksi, başağrısı

Retinal anjiomlar (hemanjioblastom) → erken bulgu; görme kaybı yapabilir

Renal hücreli karsinom → bilateral, erken yaşta

Feokromositom → hipertansiyon krizleri

Pankreas kistleri, epididim kistleri, endolenfatik kese tümörü

Deri bulgusu yok veya minimal → diğer fakomatozlardan bu şekilde ayrılır

Takip ve Tedavi

Yıllık göz muayenesi, renal görüntüleme, katekolamin ölçümü

Hemanjioblastomlar belirli boyuta gelince cerrahi/radyocerrahi

ATAKSİ-TELANJİEKTAZİ (Louis-Bar Sendromu)

11q22 – ATM geni (DNA çift zincir kırığı onarımı)
Otozomal resesif; nadir

Klinik Bulgular

Serebellar ataksi → ilk 1-2 yaşta, yürüyünce belirginleşir, ilerleyici
Oküler motor apraksi → göz hareketlerinde bozukluk
Telanjiektaziler → konjonktiva (en karakteristik), kulak kepçesi, yüz; 3-6 yaşta belirginleşir
İmmün yetmezlik: IgA, IgG2 eksikliği → tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar → bronşiektazi
Malignite riski: lenfoma, lösemi (özellikle T-hücreli)
Radyosensitivite: DNA onarım defekti → radyoterapiye karşı artmış hassasiyet

Laboratuvar

AFP (alfa-fetoprotein) → hastalarda yüksek; tanısal belirteç

İmmünglobulinler: düşük IgA tipik; IgE de düşük olabilir

Diğer

HYPOMELANOSIS OF ITO: Blaschko çizgilerini takip eden hipopigmente lezyonlar; epilepsi, entelektüel dizabilite; somatik mozaisizm

EPİDERMAL NEVÜS SENDROMU: epidermal nevüs + ipsilateral serebral malformasyon; sporadik

⚡ İpuçları

NF-1: “17’li ÇEŞİT” → Kromozom 17, CAL+Çillenme+Nörofibrom+Lisch
Çocuklukta CAL lekeleri → ilk düşün; Lisch nodülü tanıyı destekler; OPG taramasını unutma
NF-2: “22’de İKİ KULAK” → Kromozom 22, bilateral akustik schwannoma; genç erişkin; Lisch yok, katarakt var
TSC: “mTOR üçlüsü: Epilepsi + Hamartom + mTOR inhibitörü”
Hipomelanotik makül → en erken; Wood lambası; anjiyofibrom yüzde; SEGA Monro’yu tıkar
İnfantil spazm + kardiyak rabdomiyom → TSC’yi önce düşün
Sturge-Weber: “GNAQ/Sporadik/Tramvay Rayı”
Port wine stain V1’de → leptomeningeal tutulum riski → kontrastlı MRI
Glokomu unutma
VHL: “3’te HIF kontrolsüz”
Deri bulgusu yok; hemanjioblastom + RHK + feokromositom üçlüsü
Ataksi-Telanjiektazi: “AFP yüksek, IgA düşük, radyoya duyarlı”
Önce ataksi, sonra telanjiektazi; ATM = DNA onarım bekçisi; radyoterapi verilmez

📚 Kaynakça

1.1. Kliegman RM, St. Geme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM, editors. Nelson Textbook of Pediatrics. 21st ed. Philadelphia: Elsevier; 2020. Chapter 616, Neurocutaneous Syndromes; p. 3087-3101.

2.2. Bhatt MD, Griffin LB, Galan BE. Neurofibromatosis type 1. In: Kliegman RM, editor. Nelson Textbook of Pediatrics. 21st ed. Philadelphia: Elsevier; 2020. p. 3087-92.