Mitokondriyal Ensefalomiyopatiler

Mitokondriyal Ensefalomiyopatiler

Genel Bakış

Mitokondriyal hastalıklar, oksidatif fosforilasyon (oxphos) zincirinin bozulması sonucu ortaya çıkan multisistemik hastalıklardır. Enerji gereksinimi yüksek dokular (beyin, kas, kalp, böbrek, karaciğer) öncelikli olarak etkilenir.

Temel kavram: Mitokondri, hem nükleer DNA (nDNA) hem de mitokondriyal DNA (mtDNA) tarafından kodlanır. Bu ikili genetik kontrol, kalıtım biçimlerini ve klinik çeşitliliği doğrudan belirler.

 

Klinik Özellikler

Mitokondriyal Hastalığı Düşündüren

• Birden fazla organ sisteminin tutulumu (açıklanamayan)
• Egzersizle orantısız yorgunluk ve kas güçsüzlüğü
• Tekrarlayan inme benzeri ataklar (özellikle posterior kortikal)
• Laktik asidoz (özellikle doku hipoksisi olmaksızın)
• Göz bulguları: eksternal oftalmopleji, pitozis, retinitis pigmentoza
• Sensorinöral işitme kaybı
• Kardiyomiyopati
• Kısa boy, düşük ağırlık
• Aile öyküsünde maternal akrabalarda benzer bulgular

• Laktik asidoz + pirüvat yüksekliği
• BOS laktat yüksekliği, serum laktattan daha duyarlı (özellikle ensefalopati varlığında)
• Plazma alanin yüksekliği (pirüvat fazlalığını yansıtır)
• Organik asidüri

Başlıca Mitokondriyal Sendromlar

1. MELAS — Mitokondriyal Ensefalomiyopati, Laktik Asidoz ve İnme Benzeri Ataklar

Genetik:

• En sık: m.3243A>G mutasyonu → vakaların %80'i
• Maternal kalıtım; heteroplazmik

Klinik başlangıç:

• Genellikle çocukluk/erken erişkinlik (2–40 yaş arası geniş spektrum)
• Başlangıçta normal veya normale yakın gelişim, ardından regresyon

Klinik bulgular:

• İnme benzeri ataklar: fokal nörolojik defisit, kortikal körlük, hemianopsi, afazi, Hemiparezi
• Epilepsi (fokal veya jeneralize)
• Migren benzeri baş ağrısı
• Laktik asidoz atakları
• Sensorinöral işitme kaybı
• Miyopati, egzersiz intoleransı
• Kısa boy
• Diyabetes mellitus
• Kardiyomiyopati, iletim bozuklukları

Görüntüleme:

• MRG'de posterior kortikal lezyonlar (pariyeto-oksipital ağırlıklı)
• MRS'de laktat piki (lezyonlarda ve normal görünen beyaz maddede)

Kas biyopsisi:

• Ragged red fibers (RRF): Gomori trikrom boyamasında kırmızı pürtüklü lifler — periferik ve intermiyofibriler alanda mitokondri birikimi
• COX-negatif lifler
• SDH (süksinat dehidrogenaz) boyamasında "ragged blue" lifler

Tanı:

• Klinik + MRG + biyokimya (laktat) + moleküler genetik (kan/idrar/kas)

Tedavi:

• Akut atakta yüksek doz L-arginin IV (NO prekürsörü, endotel fonksiyonunu destekler) → mitokondriyal anjiopatide vazodilatasyon
• Idame: oral L-arginin ± L-sitrülin
• Ko-enzim Q10, L-karnitin (genel mitokondriyal destek)
• Antiepileptik tedavi (valproat kaçınılmalı → mitokondriyal toksik potansiyel)
• Statin ve metformin kontrendike (OXPHOS inhibisyonu)

2. MERRF — Miyoklonik Epilepsi ve Ragged Red Fibers

Genetik:

• En sık: m.8344A>G mutasyonu (MT-TK geni, Lizin tRNA) → vakaların %80–90'ı
• Maternal kalıtım; heteroplazmik

Klinik bulgular:

• Miyoklonus (tetikleyici: hareket, ses, ışık)
• Epilepsi (fokal + jeneralize; miyoklonik, tonik-klonik)
• Serebellar ataksi
• Ragged red fibers (kas biyopsisinde)
• Sensorinöral işitme kaybı
• Demans, kognisyon kaybı (ilerleyici)
• Periferik nöropati
• Kısa boy, lipomalar (özellikle boyun/ense — Madelung benzeri)

EEG: Fotoparoksismal yanıt, jeneralize polispike-dalga

MRG: Serebellar atrofi, bazal ganglia değişiklikleri, diffüz kortikal atrofi

Biyokimya: Serum laktat ↑, CK hafif ↑

 

3. Kearns-Sayre Sendromu (KSS)

Genetik:

• Büyük mtDNA delesyonları (Kalıtsal değil; nadiren maternal)

Tanı kriterleri — triad (üçü de olmalı):

• 20 yaş öncesi başlangıç
• Kronik progresif eksternal oftalmopleji (CPEO)
• Pigmenter retinopati ("tuz-biber" görünümü)
• Artı bunlardan en az biri: tam kalp bloğu, serebellar sendrom, BOS proteini >100 mg/dL

Diğer bulgular:

• Kardiyomiyopati, iletim bozuklukları (ani ölüm riski! → pacemaker endikasyonu)
• Sensorinöral işitme kaybı
• Endokrin bozukluklar: diyabet, hipoparatiroidi, büyüme hormonu eksikliği, hipogonadizm
• Proksimal miyopati, disfaji
• Laktik asidoz

MRG: Subkortikal beyaz madde ve bazal ganglia sinyali (spongioz dejenerasyon)

 

4. Leigh Sendromu (Subakut Nekrotizan Ensefalomiyopati)

Genetik — en heterojen mitokondriyal hastalık:

• mtDNA mutasyonları: m.8993T>G/C — NARP sendromuyla alleliktir,
• Kalıtım: mtDNA → maternal; nDNA → OR (çoğunlukla), OD, X'e bağlı

Başlangıç yaşı:

• Tipik: ilk 2 yıl (en sık 3–12 ay arası)
• Geç başlangıçlı formlar mevcut

Klinik bulgular:

• Psikomotor gelişme geriliği ve regresyon
• Hipotoni 
• Solunum bozukluğu (santral hiperventilasyon veya apne atakları — çok karakteristik)
• Oftalmopleji, nistagmus
• Piramidal bulgular: spastisite
• Serebellar bulgular
• Disfaji, beslenme güçlüğü
• Kardiyomiyopati
• Laktik asidoz 
• Hastalıkla ilişkili veya enfeksiyon tetikleyicili akut dekompansasyon

Tanı:

• Klinik + karakteristik MRG + laktik asidoz → kuvvetle düşündürür
• MRG (en önemli tanı bulgusu): Bilateral, simetrik bazal ganglia ve/veya beyin sapı lezyonları

• Kesin: moleküler genetik (kapsamlı panel gerekebilir — mtDNA + nDNA)

Prognoz: Kötü; çoğu çocuk erken yaşta kaybedilir.

 

5. NARP — Nöropati, Ataksi ve Retinitis Pigmentoza

Genetik:

• Leigh sendromuyla alleliktir:
• m.8993T>G, %70–90 heteroplazmi → NARP
• m.8993T>G, >%90 heteroplazmi → Leigh sendromu

Klinik bulgular:

• Periferik nöropati (sensorimotor)
• Serebellar ataksi
• Retinitis pigmentoza
• Daha iyi prognoz, yavaş ilerleme (Leigh'e kıyasla)
• Bazen epilepsi, proksimal miyopati

 

6. Pearson Sendromu

Genetik:

• Büyük mtDNA delesyonları (KSS ile aynı delesyonlar, genellikle sporadik)
• Sürvivörlerde KSS'ye dönüşüm olabilir (mitokondri popülasyonunun yeniden şekillenmesiyle)

Klinik — infant dönemde başlar:

• Sideroblastik anemi (hipoplastik kemik iliği — ring sideroblastlar)
• Ekzokrin pankreas yetmezliği
• Pansitopeni
• Laktik asidoz
• Hepatik tutulum, renal tübüler asidoz (Fanconi sendromu)

Prognoz: Erken dönemde mortalite yüksek; hayatta kalanlarda KSS gelişebilir.

 

7. POLG İlişkili Hastalıklar (mtDNA Depletion/Delesyon Sendromları)

• POLG (mitokondriyal DNA polimeraz gamma) gen mutasyonları

 

8. Mitokondriyal Depletion Sendromları (MDS)

Genel özellik: mtDNA kopya sayısının ilgili dokuda kritik düzeyin altına düşmesi

 

9. LHON — Leber'in Herediter Optik Nöropatisi

• mtDNA nokta mutasyonları
• Tüm mutasyonlar Kompleks I alt birimlerini etkiler
• Maternal kalıtım, Çoğunlukla homoplazmik (heteroplazmik olgular da var)
• 18-30 yaşlarında başlayan şiddetli bilateral optik atrofiye bağlı görme kaybı ile karakterizedir. 

Tedavi — Genel İlkeler

"Kokteyller" (semptomatik destek)

• Ko-enzim Q10 (ubiquinon): elektron taşıyıcı, antioksidan — en yaygın kullanılan
• L-karnitin: yağ asidi oksidasyonunu destekler, organik asit birikimini azaltır
• Riboflavin (B2): Kompleks I ve II için kofaktör; riboflavin yanıtlı form var (ACAD9, FLAD1 mutasyonları)
• Tiamin (B1), biotin: pirüvat dehidrogenaz kompleksi eksikliklerinde
• L-arginin/L-sitrülin: MELAS'ta akut atakta ve idamede

Kaçınılması Gerekenler

• Valproat → mitokondriyal toksik, özellikle POLG hastalıklarında ağır hepatotoksisite
• Metformin → Kompleks I inhibisyonu, laktik asidoz riski
• Statinler → Ko-enzim Q10 sentezini azaltır
• Kloramfenikol, aminoglikozidler, linezolid → mitokondriyal ribozomal toksisite
• Propofol → PRIS (propofol infüzyon sendromu) — OXPHOS inhibisyonu
• Uzun süreli açlık → enerji krizine yol açabilir

 

Önemli Karşılaştırmalar

MELAS vs MERRF

• İkisi de RRF içerir, maternal kalıtımlıdır, laktik asidoz yapar
• MELAS: inme benzeri ataklar, posterior kortikal lezyonlar, L-arginin tedavisi
• MERRF: miyoklonik epilepsi, ataksi, lipomalar öne çıkar

KSS vs Pearson

• Aynı delesyon tipi, farklı fenotip
• Pearson: infantil dönem, hematolojik ağırlıklı
• KSS: çocukluk-ergenlik, göz + kalp + retina ağırlıklı
• Pearson → KSS'ye dönüşüm mümkün

Leigh vs NARP

• Aynı gen (MT-ATP6, m.8993), farklı heteroplazmi düzeyi
• NARP: erişkin, daha iyi prognoz, Leigh sendromu: infantil, ağır, kötü prognoz

 KSS ve NARP

• İkisinde de retinitis pigmentoza görülür