Diabetes Mellitus

TİP 1 DİABETES MELLİTUS

• Patofiziyoloji

  • Otoimmün β-hücre yıkımı → mutlak insülin eksikliği
  • CD4+ ve CD8+ T lenfosit aracılı adacık hasarı
  • İnsülin, C-peptid, proinsülin salgısı → sıfıra yakın

• Epidemiyoloji

  • Çocukluk çağı diyabetinin %90-95'i
  • En sık 5-7 yaş ve puberte döneminde
  • Kız=Erkek (pubertede erkeklerde hafif fazla)
  • Kuzey Avrupa'da insidans en yüksek (Finlandiya zirvede)

• Genetik

  • HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQ ile güçlü ilişki
  • HLA-DR3/DR4 heterozigot → en yüksek risk
  • HLA-DR2 → koruyucu
  • Monozigot ikizlerde konkordans %30-50 (çevresel faktör de şart)

• Otoantikor Paneli

  • ICA (adacık hücre antikoru) — klasik, erken
  • anti-GAD65 — en spesifik, uzun süre pozitif kalır
  • anti-IA-2 (tirozin fosfataz) — klinik başlangıca yakın yükselir
  • anti-ZnT8 — yeni tanımlı, diğerleri negatifken pozitif olabilir
  • anti-insülin (IAA) — özellikle <5 yaş çocukta en erken pozitifleşen

• Klinik Başvuru

  • Klasik üçlü: poliüri, polidipsi, kilo kaybı
  • Çocuklarda DKA ile başvuru sık (%15-40)
  • Küçük çocuklarda enürezis nokturna, huzursuzluk, mantar bezi iltihabı
  • "Balayı dönemi" — tanı sonrası insülin ihtiyacı geçici olarak azalır (kalan β-hücre aktivitesi), 6-12 ay sürer

• Tanı Kriterleri (ADA — Tip 1 ve 2 için ortak)

  • Açlık kan şekeri ≥126 mg/dL
  • 2. saat OGTT ≥200 mg/dL
  • Rastgele KŞ ≥200 + semptom
  • HbA1c ≥%6.5
  • ⚠️ Semptom yoksa → 2 farklı test ile doğrula

• Tedavi

• İnsülin zorunlu — oral ajan KESİNLİKLE yetersiz kalır
• Bazal-bolus rejimi (MDI) veya insülin pompası (CSII)
• Hedef HbA1c: çocuklarda <%7.5 (ADA 2024)
• CGM (sürekli glikoz monitörizasyonu) altın standart takip

TİP 2 DİABETES MELLİTUS (Çocuklarda)

• Patofiziyoloji

  • İnsülin direnci + göreceli insülin yetersizliği
  • Başlangıçta hiperinsülinemi → zamanla β-hücre tükenmesi
  • Obezite, viseral yağlanma → inflamatuar sitokinler → reseptör düzeyinde direnç

• Epidemiyoloji

  • Çocukluk çağında artış eğiliminde — özellikle obezite epidemisiyle paralel
  • Çoğunlukla puberte döneminde (insülin direnci fizyolojik olarak pik yapar)
  • Kızlarda daha sık
  • Afrikalı-Amerikalı, Hispanik, Asya kökenli çocuklarda yüksek prevalans

• Risk Faktörleri

  • BMI >%85 persentil
  • Birinci derece akrabada Tip 2 DM
  • Annede gestasyonel DM veya Tip 2 DM öyküsü
  • Akantosis nigrikans, PKOS, hipertansiyon, dislipidemi

• Klinik

  • Çoğu zaman asemptomatik — obez adölesanda rastlantısal
  • Zaman zaman Tip 1'e benzer sunum → ayrım güç olabilir
  • Akantosis nigrikans — boyun, aksilla, kasık → insülin direncinin deri işareti
  • DKA ile başvuru Tip 2'de de görülebilir (%5-25) → "Tip 2 DKA" denen tablo

• Tanı

  • Tip 1 ile aynı glisemik kriterler
  • Otoantikor negatif, C-peptid normal/yüksek
  • OGTT — pediatride önerilen altın standart

• Tedavi

• Yaşam tarzı değişikliği — temel taş
• Metformin — pediatride onaylı ilk basamak oral ajan
  • Karaciğerde glukoz üretimini azaltır
  • Kilo üzerine nötr/hafif azaltıcı
• Glisemik kontrol bozulursa → insülin ekle
• Liraglutid — 10 yaş üstünde FDA onaylı
• Empagliflozin — 10 yaş üstünde onaylı (SGLT2i)
• HbA1c hedefi <%7

MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young)

• Tanım

  • Otozomal dominant, tek gen mutasyonu ile β-hücre disfonksiyonu
  • İnsülin direnci yok, otoimmünite yok
  • Genellikle 25 yaş öncesi başlar, non-obez bireylerde
  • Tüm diyabet vakalarının %1-5'i — ama çok tanınmaz/karıştırılır

• Şüphe Zamanı

• 3 kuşakta diyabet (otozomal dominant ağaç)
• İnsüline ihtiyaç duymayan, otoantikorları negatif "Tip 1"
• Obez olmayan "Tip 2"
• Neonatal veya çok erken başlangıçlı diyabet
• HbA1c hafif yüksek ama semptom yok

MODY Alt Tipleri

• MODY 1 — HNF-4α

  • Sulfonilüreye iyi yanıt
  • Neonatal hipoglisemi öyküsü olabilir
  • Progresif seyir

• MODY 2 — GCK (Glukokinaz)

  • En sık ve en iyi huylu
  • Glukokinaz → glikoz sensörü; mutasyonla set-point yukarı kayar
  • AKŞ hafif yüksek (100-145 mg/dL), stabil, nadiren komplikasyon
  • Tedavi gerektirmez — izlem yeterli
  • Gebelikte fetüs durumuna göre yönetim değişir

• MODY 3 — HNF-1α

  • En sık semptomatik MODY
  • Puberte/genç erişkinde başlar
  • Sulfonilüreye çok duyarlı — insülin yerine sulfonilüre kullan
  • Renal glikozüri eşliği (böbrek tübülüsünü de etkiler)
  • Zamanla progresyon → komplikasyon riski

• MODY 4 — PDX-1 (IPF-1)

  • Nadir; homozigot → pankreas agenezisi

• MODY 5 — HNF-1β

  • Diyabet + renal kistler (RCAD sendromu)
  • Pankreas atrofisi
  • İnsüline bağımlı olabilir

• MODY 6 — NeuroD1

  • Çok nadir

• Tanı

• Genetik test — kesin tanı
• C-peptid pozitif, otoantikor negatif → MODY düşün
• NGS (yeni nesil dizileme) paneli kullanılır

NEONATAL DİYABET

• Tanım

  • İlk 6 ayda ortaya çıkan diyabet → neredeyse her zaman monogenik
  • 6-12. ay arası başlarsa de düşünülmeli

• Geçici Neonatal Diyabet (TNDM)

  • 6q24 bölgesi imprintingi veya ABCC8/KCNJ11 mutasyonu
  • Birkaç haftada-ayda spontan düzelir
  • Pubertede tekrarlayabilir

• Kalıcı Neonatal Diyabet (PNDM)

• KCNJ11 veya ABCC8 mutasyonu — en sık
  • ATP'ye bağımlı K kanalı kapanmaz → depolarizasyon olmaz → insülin salgılanmaz
  • ÖNEMLİ: Bu hastalarda insülin yerine sulfonilüre kullanılabilir!
• INS geni mutasyonu
• IPEX sendromu (FOXP3) — poliendokrinopati + enteropati + X-bağlı

İNSÜLİN DİRENCİ SENDROMLARI (Özet)

• Leprechaunism (Donohue sendromu)

  • İnsülin reseptör mutasyonu — ağır direnç, erken ölüm

• Rabson-Mendenhall sendromu

  • İnsülin reseptör mutasyonu — daha hafif, diş anomalisi + pineal hiperplazi

• Lipoatrofik diyabet

• Yağ dokusu kaybı → ektopik lipid birikimi → direnç

TİP 1 vs TİP 2 vs MODY — HIZLI KARŞILAŞTIRMA

• Başlangıç yaşı

  • Tip 1 → her yaş, pik 5-7 ve puberte
  • Tip 2 → puberte
  • MODY → değişken, genç erişkin dahil

• Obezite

  • Tip 1 → yok
  • Tip 2 → var (%80-90)
  • MODY → yok

• Otoantikor

  • Tip 1 → pozitif
  • Tip 2 → negatif
  • MODY → negatif

• C-peptid

  • Tip 1 → düşük/yok
  • Tip 2 → normal/yüksek
  • MODY → normal

• Aile öyküsü

  • Tip 1 → zayıf (<10%)
  • Tip 2 → güçlü
  • MODY → her kuşakta var (OD)

• DKA

  • Tip 1 → sık
  • Tip 2 → nadir ama olur
  • MODY → nadir

• Tedavi

  • Tip 1 → insülin zorunlu
  • Tip 2 → metformin, GLP-1, SGLT2i, gerekirse insülin
  • MODY → tipe göre: izlem / sulfonilüre / insülin