Demyelinizan Hastalıklar

• Demiyelizan hastalıklar, merkezi sinir sistemi (MSS) miyelin kılıfının inflamasyon, immün aracılı hasar veya dejeneratif süreçlerle tahrip olduğu hastalık grubudur
• Pediatrik demiyelizan hastalıklar büyük ölçüde otoimmün temelli olup çoğunda enfeksiyon ya da aşı gibi tetikleyici bir olay önceden gelir
• Temel ayrım: Monofazik (tek atak) vs Polifazik/tekrarlayan hastalıklar

AKUT DİSSEMİNE ENSEFALOMİYELİT (ADEM)

---

• Beyaz maddeyi diffüz tutan, akut başlangıçlı, monofazik seyirli inflamatuvar demiyelizan hastalıktır
• Çoğunlukla < 10 yaş çocuklarda görülür; ortalama yaş 5–8
• Erkek > Kız (hafif predominans)
• Kış ve ilkbaharda daha sık; mevsimsel dağılım enfeksiyon ilişkisini yansıtır

Patogenez

• Moleküler mimikri: enfeksiyöz ajan antijenleri ile MSS miyelin proteinleri arasında çapraz reaktivite
• Tetikleyici etken çoğunlukla viral ÜSYE'dir; en sık EBV, influenza, HHV-6, enterovirüsler
• Aşı sonrası ADEM: özellikle kızamık, kızamıkçık, su çiçeği, kuduz (Semple tipi); günümüz aşılarıyla ilişki oldukça nadirdir

Klinik Özellikler

• Polifazik ensefalopati: ateş, baş ağrısı, kusma ile başlar; ardından nöropsikiyatrik semptomlar gelişir
• Ensefalopati ADEM tanısı için zorunlu kriterdir (MS'ten ayırt etmede kritik)
• Fokal nörolojik defisitler: hemipleji, ataksi, kranyal sinir felçleri, görme kaybı, spinal belirtiler
• Nöbetler olguların ~1/3'ünde görülür
• Bilinç değişikliği hafif konfüzyondan derin komaya kadar uzanır
• Ortalama semptom süresi başlangıçta 2–4 hafta

Tanı Kriterleri (IPMSSG 2013)

1. İlk polifazik demiyelizan MSS olayı olmalı
2. Ensefalopati mevcut olmalı (davranış değişikliği veya bilinç değişikliği)
3. MRG'de yaygın, bilateral, düzensiz sınırlı T2/FLAIR hiperintensiteleri
4. Semptomlar 3 aydan fazla sürmemeli
5. Beyaz madde dışında derin gri madde (talamus, bazal ganglionlar) tutulumu olabilir
6. 3 ay içindeki yeni MRG lezyonları aynı atağın parçası sayılır

MRG Bulguları

• T2/FLAIR'de bilateral, asimetrik, diffüz, büyük (>1–2 cm) beyaz madde lezyonları
• Kortikospinal traktus, talamus, bazal ganglionlar, serebellar beyaz madde tutulabilir
• Periventriküler yerleşim MS'e kıyasla daha azdır
• Gadolinyum tutulumu olabilir ancak zorunlu değil
• Spinal kord tutulumu uzun segmentli (≥3 vertebra) olabilir
• Tedavi sonrası lezyonların büyük kısmı geriler (tam ya da kısmi)

BOS Bulguları

• Lenfositik pleositoz (%50–80 olguda)
• Protein hafif yüksek olabilir
• Oligoklonal bant genellikle negatif (MS'ten ayırt edici)
• IgG indeksi genellikle normal

Tedavi

• Birinci basamak: IV metilprednizolon 20–30 mg/kg/gün (maks 1 g/gün), 3–5 gün
• Oral prednizolon ile idame: 1–2 mg/kg/gün, 4–6 haftada kademeli azaltma
• Steroid yanıtsızlıkta: IV immünoglobulin (IVIG) 2 g/kg, 2–5 günde
• Ağır/dirençli olgularda: plazmaferez (5–7 seans)
• Nöbet varsa antiepileptik tedavi eklenir
• Nöroprotektif destek: hidratasyon, ICP takibi, gerekirse yoğun bakım

Prognoz

• Çoğunlukla iyi prognoz: olguların ~%70–90'ı tam ya da yakın tam iyileşir
• Ölüm nadir (%1–3); ağır vakalarda respiratuvar yetmezlik veya herniasyon
• Kalıcı nörolojik sekeller: bilişsel güçlük, davranış sorunları, öğrenme güçlüğü
• Relaps olursa MS, NMOSD veya MOGAD açısından yeniden değerlendir
• MOG-IgG pozitif olgularda relaps riski daha yüksektir

MULTİPL SKLEROZ (MS)

---

• Pediatrik MS: tüm MS olgularının yaklaşık %3–5'ini oluşturur
• Başlangıç yaşı genellikle 10–18; < 10 yaş başlangıç nadirdir 
• Adolesan dönemde Kız > Erkek (2:1); prepubertal dönemde cinsiyet farkı daha az belirgin
• Coğrafi gradient: kuzey enlemde daha sık; D vitamini eksikliği ile ilişkilendirilmektedir
• Risk faktörleri: HLA-DRB1*15:01 aleli, EBV enfeksiyonu geçirmiş olmak, sigara maruziyeti, obezite

Patogenez

• Otoimmün T hücresi (CD4+ Th1/Th17) ve B hücresi aracılı miyeline karşı kronik inflamasyon
• Demyelinizasyon → akson hasarı → nörodejenerasyon
• MSS'de kan-beyin bariyeri yıkılması; makrofaj ve mikroglia aktivasyonu
• İnflamasyon + demiyelinizasyon + remyelinizasyon + gliozis bir arada bulunur

Klinik Özellikler

• Pediatrik MS'te polifazik (relapsing-remitting) seyir baskındır; primer progresif nadir
• İlk atak: optik nörit, spinal (motor/duyusal/sfinkter), beyin sapı/serebellar tutulum
• Ensefalopati genellikle yoktur (ADEM'den farkı)
• Çocuklarda yetişkinlere göre daha sık relaps, daha hızlı MRG lezyonu birikimi
• Bilişsel bozukluk, yorgunluk, depresyon çocuklarda sık görülür
• Lhermitte belirtisi: boyun fleksiyonuyla omurga boyunca elektrik çarpması hissi (servikal kord tutulumunda)
• Uhthoff fenomeni: ısı ile geçici semptom kötüleşmesi

Tanı — McDonald Kriterleri 

1. Yer ve zamanda diseminasyon (DIS + DIT) ilkesi temeldir
2. DIS (yer diseminasyonu): ≥2 farklı MSS bölgesini tutan klinik atak veya MRG lezyonu
3. DIT (zaman diseminasyonu): ≥2 ayrı zamanda ortaya çıkan atak veya eş zamanlı gadolinyum tutan + tutmayan lezyonlar
4. BOS'ta oligoklonal bant (OCB) varlığı zaman diseminasyonunun yerini tutabilir
5. Çocuklarda ilk ADEM atağından ≥3 ay sonra MS tanısı konabilir

MRG Bulguları

• Periventriküler (corpus callosum'a dik "Dawson parmakları"), juxtakortikal, infratentoryal ve spinal kord lezyonları
• Lezyonlar küçük, oval, iyi sınırlı, T2/FLAIR hiperintens
• Gadolinyum tutan aktif lezyon + tutmayan eski lezyon eş zamanlılığı DIT'i karşılar
• Corpus callosum lezyonları çocuklarda MS'i destekler (ADEM'de daha nadir)
• Spinal kord lezyonları: kısa (< 3 vertebra), ekzantrik yerleşimli (NMOSD'den farkı)

BOS Bulguları

• Oligoklonal bant (OCB): yetişkin MS'te %90–95 pozitif; çocuklarda daha az sıklıkla pozitif (~%60–70)
• IgG sentez indeksi yüksek olabilir
• Hafif lenfositik pleositoz olabilir
• OCB varlığı hem tanısal değer taşır hem de MS riskini artırır

Tedavi

• Atak Tedavisi
  

1. IV metilprednizolon 20–30 mg/kg/gün (maks 1 g/gün), 3–5 gün
2. Ataktan iyileşme hızlanır ancak uzun dönem prognoz üzerindeki etkisi sınırlıdır

• Hastalık Modifiye Edici Tedavi (HMT)
  

1. Pediatrik MS'te HMT başlanması kuvvetle önerilir; relaps frekansını ve MRG yükünü azaltır
2. Birinci basamak: interferon beta-1a/1b (IM veya SC), glatiramer asetat
3. İkinci basamak / yüksek etkinlik: natalizumab (JC virüs seropozitifliğinde PML riski!), fingolimod, okrelizumab
4. Fingolimod: FDA tarafından ≥10 yaş pediatrik MS için onaylı; ilk doz kalp ritim monitörizasyonu gerektirir
5. Natalizumab: ağır/aktif MS'te etkin; JC virüs antikor durumu 6 ayda bir izlenmeli
6. Steroid dışı immünosupresifler (azatiyoprin, mikofenolatmofetil) kaynakların kısıtlı olduğu durumlarda alternatiftir

Prognoz

• Pediatrik başlangıçlı MS'te relaps sıklığı yetişkinlere göre daha yüksek
• Bununla birlikte her relaps sonrası iyileşme gençlerde genellikle daha iyidir
• Bilişsel etkilenme (öğrenme güçlüğü, dikkat sorunları) erken dönemde belirgin olabilir

NÖROMİYELİTİS OPTİKA SPEKTRUM BOZUKLUĞU (NMOSD)

---

• Öncelikle optik sinir ve spinal kordu tutan şiddetli, tekrarlayan demiyelizan hastalıktır
• Aquaporin-4 IgG (AQP4-IgG) serumda pozitif olması tanısal belirteçtir
• Çocuklarda MS'e göre daha nadir; Asya ve Afrika kökenli bireylerde daha sık
• Kız predominansı belirgindir
• Eşlik eden otoimmün hastalıklar: SLE, Sjögren, miyastenia gravis

Patogenez

• AQP4-IgG, astrositlerde bulunan aquaporin-4 su kanalına karşı üretilir
• Kompleman aracılı astrosit hasarı → sekonder oligodendrosit kaybı → demiyelinizasyon
• MS'ten farklı olarak primer lezyon astrositopatidir, oligodendrosopatik değildir

Klinik Özellikler

• Optik nörit: genellikle bilateral, şiddetli görme kaybı; MS optik nöritinden daha ağır seyreder
• Akut transvers miyelit: uzun segmentli (≥3 vertebra), ağır parezi/parapleji, mesane disfonksiyonu
• Area postrema sendromu: tedaviye dirençli bulantı, kusma, hıçkırık (dorsal medulla tutulumu)
• Beyin sapı ensefalopatisi, narkolepsi/hipersomni (hipotalamik tutulum) görülebilir
• Ataklar MS'e kıyasla daha ağır, iyileşme daha eksik

Tanı Kriterleri (2015 IPND kriterleri)

AQP4-IgG pozitif NMOSD:

1. ≥1 çekirdek klinik belirti (optik nörit, akut transvers miyelit, area postrema sendromu, beyin sapı tutulumu, diensefalik veya serebral semptomlar)
2. Serum AQP4-IgG pozitifliği
3. Alternatif tanının dışlanması

AQP4-IgG negatif NMOSD:

1. ≥2 farklı çekirdek klinik belirti
2. MRG destekleyici bulgular zorunlu
3. MOG-IgG da negatif olmalı

MRG Bulguları

• Spinal kord: uzun segmentli santral tutulum (≥3 vertebra), aksiyel kesitte "bright spotty" görünüm
• Optik sinir: uzun, şiddetli, kiazmayı tutabilen sinyal değişikliği
• Area postrema: dorsal medulla T2 hiperintensitesi
• Periventriküler lezyonlar MS'e özgü patern göstermez (Dawson parmakları yok)
• Normal beyin MRG'si NMOSD tanısını dışlamaz

Tedavi

• Atak Tedavisi
  

1. Yüksek doz IV metilprednizolon (1. basamak)
2. Plazmaferez: steroid yanıtsız ağır ataklarda erken başlanmalı (gecikme kalıcı hasar riski)
3. IVIG: alternatif, özellikle çocuklarda plazmaferez uygulanamıyorsa

• Profilaktik Tedavi
  

1. Azatiyoprin + düşük doz oral steroid: uzun yıllar standart tedavi
2. Mikofenolatmofetil: azatiyoprin alternatifi
3. Rituksimab: B hücre depleme tedavisi; pediatrik NMOSD'da giderek artan kullanım
4. Ekulizumab (kompleman inhibitörü): yetişkin AQP4(+) NMOSD'da FDA onaylı; çocuklarda deneyim sınırlı

Prognoz

• Tedavisiz seyrinde her atak ile kalıcı nörolojik hasar birikir
• Görme kaybı ve parapleji en ciddi sekeller
• Erken ve etkin profilaksi ile relaps sıklığı belirgin azalır
• Yüksek NMO-IgG titresinin daha aktif hastalıkla ilişkili olduğu düşünülmektedir

MOG ANTİKOR İLİŞKİLİ HASTALIK (MOGAD)

---

• Miyelin oligodendrosit glikoproteini (MOG) yüzey proteinine karşı gelişen IgG antikorlarının neden olduğu hastalık spektrumudur
• ADEM, optik nörit, transvers miyelit, ADEM benzeri tekrarlayan ataklar bu spektruma dahildir
• Özellikle çocuklarda ADEM'in önemli bir nedeni olarak tanımlanmaktadır

Klinik Özellikler

• ADEM: MOG-IgG pozitif olgular ADEM'in büyük kısmını oluşturabilir; daha sık relaps görülür
• Bilateral optik nörit: MOGAD'a çok özgü; NMOSD'daki kadar şiddetli olabilir
• Akut dissemine miyelit: genellikle koni medüllaris tutulumu
• Kortikosteroidlere yanıt genellikle iyidir; ancak erken kesimde relaps olabilir

Tanı

1. Serum MOG-IgG (hücre bazlı assay ile) pozitifliği
2. Klinik belirti + MRG tutarlılığı
3. AQP4-IgG negatif
4. Düşük titredeki MOG-IgG pozitifliği dikkatli yorumlanmalı

Tedavi

• Atak: IV metilprednizolon; ağır ataklarda IVIG veya plazmaferez
• Profilaksi: tekrarlayan olgularda IVIG (3–6 haftada bir), rituksimab, MMF
• Steroid bağımlılığı sık gözlenmektedir

OPTİK NÖRİT 

---

• Optik sinirin inflamatuvar demiyelinizasyonudur
• Çocuklarda yetişkinlere göre daha sık bilateral görülür
• Bilateral optik nörit MOGAD, NMOSD veya ADEM ile değerlendirilmeli
• Unilateral optik nörit MS ilk bulgusu olabilir (KİS)

Klinik

• Görme keskinliğinde ani azalma (saatler-günler içinde)
• Renk görme bozukluğu (özellikle kırmızı renk desatürasyonu)
• Göz arkasında ağrı; göz hareketi ile artar
• Fundoskopide disk ödemi olabilir (papillit) ya da normal (retrobulber)

Tedavi

• Yüksek doz IV metilprednizolon iyileşme süresini kısaltır
• Uzun vadeli görme sonucunu değiştirmeyebilir
• MS açısından izlem; MRG beyaz madde lezyonu varsa risk artar

TRANSVERS MİYELİT 

---

• Spinal kordu tutan akut inflamatuvar hastalık; motor, duyusal ve otonom defisitler
• İzole transvers miyelit MS, NMOSD veya MOGAD'ın ilk belirtisi olabilir
• Uzun segment tutulumu (≥3 vertebra) → NMOSD/MOGAD düşündürür
• Kısa segment tutulumu (< 3 vertebra) → MS lehine

Klinik

• Hızlı gelişen (saatler–günler) bacak zayıflığı, his kaybı, mesane/barsak disfonksiyonu
• Ağrı sık görülür (bel ya da sırtta)
• Spinal şok döneminde arefleksi, sonrasında hiperrefleksi gelişir
• Brown-Séquard sendromu (hemiseksiyona bağlı) görülebilir

Tedavi

• Yüksek doz IV metilprednizolon
• Yanıtsızlıkta plazmaferez ya da IVIG
• Mesane bakımı, bası yarası önleme, fizyoterapi

KLİNİK İZOLE SENDROM (KİS)(CİS)

---

• MSS'nin tek bir bölgesinde ilk demiyelizan atak; MS tanı kriterleri henüz karşılanmamıştır
• Optik nörit, parsiyel miyelit veya beyin sapı/serebellar sendrom şeklinde olabilir
• Ensefalopati yoktur (ADEM'den farkı)
• MRG'de ek asemptomatik lezyon varsa ve/veya OCB pozitifse MS'e ilerleme riski yüksektir
• Yüksek riskli KİS'te HMT başlanması tartışmalıdır; çocuklarda genellikle ikinci atağa kadar beklenir

AKUT HEMORAJİK LÖKOENSEFALİT (AHLE — HURST HASTALIĞI)

---

• ADEM'in hiperinflamatuvar, nekrotizan, hemorajik varyantıdır
• Fulminan seyir; saatler–günler içinde herniasyon ve ölüm olabilir
• MRG'de hemorajik lezyonlar, diffüz ödem, mass etkisi
• BOS: nötrofilik pleositoz, protein yüksekliği
• Tedavi: yüksek doz steroid, plazmaferez, IVIG; gerekirse dekompresif kraniektomi
• Mortalite yüksek (%70–80 tedavisiz); erken agresif tedavi ile hayatta kalanlar var